Факторы прогноза и эффективность лечения больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей у мужчин (стр. 1 )

на правах рукописи

ФЕДЯНИН МИХАИЛ ЮРЬЕВИЧ

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ НЕСЕМИНОМНЫХ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У МУЖЧИН

14.00.14 – онкология

АВТОРЕФЕРАТ

На соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2009

Работа выполнена в Российском онкологическом научном центре им. Российской академии медицинских наук

(директор – академик РАН и РАМН, профессор )

Научный руководитель:

Профессор, д. м.н.

Официальные оппоненты:

Д. м.н.

Д. м.н.

Ведущая организация:

Кафедра онкологии Российской медицинской академии постдипломного образования

Защита состоится «_ _» ___ ____2009 года в __:__ часов на заседании специализированного совета по защите диссертаций на степень доктора медицинских наук при Российском онкологическом научном центре им. РАМН (115478; г. Москва, Каширское шоссе 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. РАМН

Автореферат разослан «__»___________2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Актуальность проблемы

Герминогенная опухоль (ГО) - редкое заболевание, составляющее около 1% всех злокачественных опухолей у мужчин. В 2006 году абсолютное число заболевших ГО яичка в России составило 1309 человек, 0,59% от всех злокачественных опухолей у мужчин. Средний возраст составил 38,7 лет, медиана возрастного распределения 35,9 года. Стандартизованный показатель заболеваемости на 100000 населения составил 0,92 в России и 0,79 – в мире.

Большинство больных распространенными ГО могут быть излечены с помощью стандартных режимов химиотерапии (ХТ) с последующим, при необходимости, активным хирургическим лечением. Однако прогрессирование болезни разовьется у 20-30% пациентов. При стандартном лечении рецидивов удастся достичь полного эффекта лишь у 50% больных, из них длительная безрецидивная выживаемость гарантирована лишь 24%.

С 1995 года, когда был накоплен опыт успешного лечения больных распространенными формами ГО, стал повышаться интерес исследователей к тем пациентам, которые не ответили на терапию первой линии. В лечении больных с рецидивами ГО выделено 3 направления: первое - стандартная терапия (VeIP, VIP, TIP), второе – стандартная ХТ в комбинации с высокодозной химиотерапией (ВДХ) с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, третье – стандартная ХТ с добавлением нового препарата.

Первый путь терапии рецидивов ГО (стандартная ХТ препаратами цисплатин, ифосфамид) не эффективен более чем у половины больных, которые в дальнейшем, обречены на прогрессирование и смерть. Таким образом, стандартное назначение всем пациентам «традиционной» ХТ второй линии не правомочно в настоящее время.

Применение ВДХ определяет общий ответ на уровне 40-50%, однако, токсичность, возникающая при ВДХ, превышает пользу. Это особенно актуально у больных, которые получали в качестве первой линии полихимиотерапию высокотоксичными химиопрепаратами, в составе схемы BEP (блеоцин, этопозид и цисплатин). Третье направление лечения больных с рецидивами ГО в настоящее время является наиболее перспективным, но и наименее изученным.

Таким образом, представляется перспективным проведение ХТ второй линии, в основе которой лежит определение факторов прогноза и факторов, предсказывающих ответ на терапию.

При анализе популяции больных с рецидивами ГО было выявлено множество факторов, определяющих ответ на терапию второй линии и общую выживаемость больных. Данные факторы легли в основу прогностических классификаций. Недостатком этих прогностических моделей являлась недостаточная стратификация исследуемых групп пациентов. В исследованиях объединялись больные с прогрессированием болезни на фоне ХТ первой линии, больные с рецидивами, возникшими через некоторое время после окончания ХТ, а также пациенты с «поздними» рецидивами (все эти группы имеют различное течение злокачественного процесса, различные лечебные подходы). Это же относится к объединению таких гистотипов ГО, как семинома и несеминомные ГО. В ряде работ совместно анализируются больные с гонадной и средостенной локализацией первичной опухоли, с различным прогнозом по системе IGCCCG.

Таким образом, нет общепризнанной классификации больных с рецидивами несеминомных ГО, это и определяет актуальность проведенного нами исследования.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных с рецидивами распространенных форм несеминомных герминогенных опухолей после проведенной индукционной химиотерапии.

Задачи исследования

Из актуальности темы логично вытекают задачи исследования:

1.  Изучить частоту возникновения рецидивов у больных распространенной формой герминогенных опухолей, получавших индукционную химиотерапию.

2.  Провести анализ факторов, связанных с развитием рецидива у больных распространенными герминогенными опухолями, получавших индукционную химиотерапию.

3.  Оценить токсичность и эффективность химиотерапии второй линии у больных с рецидивами герминогенных опухолей.

4.  Провести анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных с рецидивами герминогенных опухолей. Разработать на их основе прогностическую модель.

Научная новизна и практическая значимость

В настоящей работе проанализирована частота развития рецидивов и факторы, их предсказывающие, у больных распространенными герминогенными опухолями после индукционной химиотерапии. Продемонстрировано прогностическое значение морфологических подвариантов несеминомных герминогенных опухолей.

Изучен прогноз заболевания у больных с рецидивами герминогенных опухолей. Разработана модель, позволяющая прогнозировать течение первого рецидива заболевания.

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в практике лечения больных с рецидивами распространенных форм герминогенных опухолей после индукционной химиотерапии и позволят улучшить результаты лечения этих больных.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации были доложены 20 марта 2009 года на совместной научной конференции отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, урологического отделения, отделения диагностики опухолей.

Основные положения работы были изложены на Российских (2008, Москва), международных конгрессах и конференциях (2007, 2008, 2009 Барселона, Стокгольм, Орландо).

По итогам исследования в журналах и сборниках опубликовано 5 научных работ.

Структура диссертации.

Диссертация написана в форме монографии, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и указателя литературы.

Материалы диссертации изложены на 116 страницах машинописного текста, иллюстрированы 40 таблицами, 33 графиками, 2 рисунками.

Библиография включает 92 литературных источника, из которых 10 отечественных и 82 зарубежных.

Материалы и методы.

В исследование включались больные с распространенными несеминомными герминогенными опухолями (НГО), которые за период с 1987 по 2006 гг. получали современную химиотерапию (ХТ) и наблюдались в отделении клинической фармакологии и химиотерапии ГУ РОНЦ им. РАМН. Под распространенными/метастатическими опухолями нами понимались II-я (метастазы в забрюшинных лимфоузлах) и III-я (метастазы в надключичных лимфоузлах, лимфоузлах средостения, висцеральные метастазы) стадии заболевания. При проведении работы мы руководствовались следующими критериями включения больных в данный анализ:

·  морфологическая верификация диагноза. У большинства больных это было гистологическое исследование удаленной при орхифуникулэктомии опухоли. У 6/693 (0,8%) больных, поступивших в тяжелом состоянии, при наличии характерной клинической картины и повышенных опухолевых маркеров (АФП, ХГ), ХТ начиналась без морфологической верификации диагноза (эти пациенты также были включены в анализ).

·  проведение современной и полноценной индукционной ХТ. Под современной ХТ мы понимаем платиносодержащие режимы, включающие в себя этопозид (комбинации ЕР, ВЕР, PEI, С-РОВ, Т-ВЕР);

Нами изучены истории болезни 693 больных с распространенными НГО. Характеристика больных представлена в таблице 1.

Ниже представлены стандартные индукционные химиотерапевтические режимы, использованные при лечении больных.

Комбинация ЕР: цисплатин 120 мг/м2 – 1 день (в последние годы - 20 мг/м2 1-5 дни) + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни. Основной режим, назначаемый больным НГО с благоприятным прогнозом

Комбинация ВЕР: цисплатин 120 мг/м2 – 1 день (в последние годы - 20 мг/м2 1-5 дни) + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни + блеомицин 30 мг 1, 3, 5 дни. Основной режим, назначаемый больным НГО с промежуточным и неблагоприятным прогнозом.

Комбинация PEI + амифостин: цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни + ифосфамид 1200 мг/м2 с уромитексаном 1-5 дни. Назначалась во всех прогностических группах.

Комбинация С-РОВ: цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни 1,3 недели + карбоплатин (AUC 2) 1 день 2,4 недели + цисплатин 40 мг/м2 1 день 2,4 недели + блеомицин 15 мг 120-часовая инфузия 2,4 недели + винкристин 2 мг 1 день 1-6 недели + блеомицин 15 мг 1 день 1, 3, 5, 6 недели. С 7-й недели проводилось 3 курса комбинацией ВЕР с редукцией курсовой дозы блеомицина до 45 мг. Режим использовался у больных с неблагоприятным прогнозом.

Комбинация T-ВЕР: паклитаксел 175 мг/м2 1 день + цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни + блеомицин 30 Ед 2, 8, 15 дни + G-GSF 5 мкг/кг 6-15 дни. Назначалась части больных с промежуточным прогнозом в рамках научного протокола EORTC и неблагоприятным прогнозом в рамках научного протокола отделения.

Режимы второй линии ХТ:

Комбинация VeIP: ифосфамид 1200 мг/м2 1-5 дни + цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни + винбластин 0,11 мг/кг 1,2 дни.

Комбинация VIP: ифосфамид 1200 мг/м2 1-5 дни + цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни + этопозид 75 мг/м2 1-5 дни.

Комбинация TIP: ифосфамид 1200 мг/м2 1-5 дни + цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни + паклитаксел 175 мг/м2 1 день.

Комбинация CisCA: циклофосфан 400 мг/м2 1-2 дни, доксорубицин 40 мг/м2 1-2 дни + цисплатин 75 мг/м2 3 день.

Комбинация РТ: паклитаксел 175мг/м2 1 день + цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни

Комбинация VAB-6: винбластин 4 мг/м2 1 день; дактиномицин 1 мг/м2 1 день; блеомицин 30 мг 1 день, 20 мг/м2 непрерывная инфузия 1-3 дни; цисплатин 20 мг/м2 4 день; циклофосфамид 600 мг/м2 1 день.

Распределение больных по прогностическим группам проводилось согласно классификации IGCCCG для несеминомных герминогенных опухолей

Эффект как при индукционной терапии, так и при терапии рецидивов оценивался нами следующим образом.

Полный эффект (ПЭ): исчезновение всех проявлений заболевания (остаточные образования < 1см) и нормализация опухолевых маркеров (АФП, ХГ и ЛДГ) на протяжении более одного месяца.

Неполный эффект: сохраняющаяся по окончании ХТ (­в сочетании или без с циторедуктивной операции) резидуальная опухоль (некроз, зрелая тератома либо неизвестная морфология) размером ≥ 1 см при нормализовавшихся опухолевых маркерах.

Рецидивом или прогрессированием заболевания считалось:

·  появление новых опухолевых очагов на фоне индукционной ХТ или после окончания индукционной ХТ и/или

·  рост опухолевых маркеров

·  нерадикально резецированная постХТ резидуальная опухоль, содержащая жизнеспособную злокачественную опухоль (кроме зрелой тератомы).

Во всех случаях прогрессирования использовалась следующая тактика: проводились 4 курса ХТ второй линии. При достижении ПЭ в дальнейшем осуществлялось плановое динамическое наблюдение. Если по окончании ХТ второй линии у больного с несеминомной опухолью сохранялись остаточные образования ≥ 1 см, то, по возможности, выполнялось их хирургическое удаление.

Таблица 1

Общая характеристика больных с несеминомными герминогенными опухолями

Признак	Все больные n=%)	Больные с прогрессированием болезни n=,1%)	Больные без прогрессирования болезни n=,9%)	р
Средний возраста +/-σ (min – max)	28 ± 7,9 лет (от 14 до 64 лет)	28 ± 7,1 лет (от 15 до 45 лет)	28 ± 7,9 лет (от 14 до 64 лет)	-
Локализация первичной опухоли Яичко Забрюшинное пространство Средостение	,2%) 25 (3,6%) 38 (5,7%)	,3%) 10 (5,5%) 17 (9,4%)	,2%) 15 (3%) 21 (4,1%)	0,004 0,1 0,01
Морфологическая характеристика первичной опухоли Компонент семиномы Компонент эмбрионального рака Компонент хориокарциномы Компонент опухоли желточного мешка Наличие клеток синцитиотрофобласта Компонент зрелой тератомы Компонент незрелой тератомы Компонент полиэмбриомы Компонент опухоли эндодермального синуса	,5%) %) 83 (12,0%) 39 (5,6%) 41 (5,9%) 64 (9,2%) ,5%) 89 (12,8%) 18 (2,6%)	42 (23,2%) 96 (53%) 25 (13,8%) 17 (9,4%) 8 (4,4%) 10 (5,5%) 49 (27,1%) 14 (7,7%) 2 (1,1%)	,5%) ,3%) 58 (11,3%) 22 (4,3%) 33 (6,4%) 54 (10,5%) ,3%) 75 (14,6%) 16 (3,1%)	0,3 <0,001 0,4 0,01 0,4 0,04 0,2 0,01 0,2
Увеличенные забрюшинные лимфоузлы Не определяются Определяются	%) %)	49 (27%) %)	,5%) ,5%)	0,15
Метастазы в легких Не определяются Определяются	,3%) ,7%)	95 (52,5%) 86 (47,5%)	,7%) ,3%)	0,03
Нелегочные висцеральные метастазы Не определяются Определяются	,9%) 84 (12,1%)	,5%) 48 (26,5%)	%) 36 (7%)	<0,001
Количество метастатически пораженных областей 1 2 3 и более	,1%) ,7%) 98 (14,2%)	72 (39,8%) 71 (39,2%) 38 (21%)	,9%) ,3%) 60 (12,8%)	<0,001 0,04 <0,001
Уровень ХГ перед ХТ <5000 5000 >50 000 Отсутствуют данные	%) 92 (13,3%) 35 (5,1%) 39 (5,6%)	,2%) 24 (13,2%) 19 (10,5%) 11 (6,1%)	,1%) 68 (13,3%) 16 (3,1%) 28 (5,5%)	0,03 0,9 <0,001 0,9
Уровень ЛДГ перед ХТ <1,5 xВГН 1,xВГН >10 xВГН Отсутствуют данные	,1%) ,8%) 16 (2,3%) 68 (9,8%)	46 (25,4%) ,1%) 7 (3,9%) 21 (11,6%)	,7%) ,4%) 9 (1,7%) 47 (9,2%)	<0,001 <0,001 0,18 0,4
Уровень АФП перед ХТ <1000 1000 >10 000 Отсутствуют данные	,4%) ,2%) 66 (9,5%) 34 (4,9%)	85 (47%) 46 (25,4%) 42 (23,2%) 8 (4,4%)	,6%) 80 (15,6%) 24 (4,7%) 26 (5,1%)	<0,001 0,004 <0,001 0,8
Прогноз по IGCCCG благоприятный промежуточный неблагоприятный	,2%) %) ,8%)	35 (19,3%) 51 (28,3%) 95 (52,4%)	%) ,2%) 96 (18,8%)	<0,001 0,04 <0,001
Режим ХТ BEP EP T-ВЕР PEI C-POB|	,7%) ,6%) 23 (3,3%) 6 (0,8%) 46 (6,6%)	,6%) 39 (21,7%) 2 (1,1%) 3 (1,6%) 20 (11%)	,3%) %) 21 (4,2%) 3 (0,5%) 26 (5%)	0,03 0,001 0,09 0,3 0,8
Эффект ХТ Полный эффект Неполный эффект Прогрессирование на фоне ХТ	,2%) ,4%) 74 (17,4%)	17 (9,4%) 90 (49,7%) 74 (40,9%)	%) %) 0	<0,001 <0,001 <0,001
Выполнение операции после индукционной ХТ Да Нет	%) %)	67 (37%) %)	%) %)	<0,001
Послеоперационное гистологическое заключение Наличие жизнеспособной опухолевой ткани Наличие зрелой тератомы Некроз, фиброз	49 (16,5%) ,9%) ,6%)	16 (23,9%) 26 (38,8%) 25 (37,3%)	33 (14,7%) 83 (37,2%) ,9%)	0,1 0,9 0,1

Средний возраст составил 28 лет. Медиана наблюдения составиламесяца. Прогрессирование болезни развилось у 181/,1%) больного.

Анализ отдельных выборок пациентов приведен в соответствующих разделах.

Методы статистической обработки.

Основным критерием оценки являлась общая продолжительность жизни больных, которая рассчитывалась от даты начала первого курса ХТ до даты последнего наблюдения/смерти. Выбывшие из под наблюдения пациенты оценивались по дате их последнего визита. Время до прогрессирования определялось от даты начала ХТ до даты прогрессирования/смерти больного либо даты последнего контакта с больным. Выживаемость анализировалась в соответствии с методом Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранг тесту. Для сравнения качественных признаков использовался χ2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2х2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р. При определении влияния признака на риск развития рецидива использовался метод биноминальной логистической регрессии. Многофакторный анализ признаков, влияющих на выживаемость, выполнялся в виде пошагового регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Статистическая обработка данных производилась с использованием программы GraphPad Prism v.4.0, пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc. Chicago, IL).

Факторы риска развития рецидива после первой линии химиотерапии распространенных несеминомных герминогенных опухолей

За период с 1987 по 2006 гг. 693 больных с распространенными несеминомными герминогенными опухолями (НГО) получали современную ХТ и наблюдались в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. РАМН. Основные характеристики больных приведены в таблице 1.

Всем пациентам проводилась ХТ с включением цисплатина и этопозида. В случае наличия постхимиотерапевтических резидуальных масс выполнялась операция. Как видно из таблицы рецидивы возникли у ,1%) больного: в благоприятной прогностической группе – у,3%) больных; в группе с промежуточным прогнозом – у,3%) больного; при неблагоприятном прогнозе – у,4%) больных. Рецидивы статистически значимо чаще возникали в группе больных с неблагоприятным и промежуточным прогнозом и достоверно реже в группе благоприятного прогноза.

Мы не ставили перед собой задачу создания новой классификации, альтернативной IGCCCG. Последняя признана во всем мире, создана на основе большого количества клинического материала и уже многие годы используется для определения прогноза первичных больных с НГО. Мы провели более тонкий анализ признаков в рамках каждой прогностической группы по классификации IGCCCG.

Произведен многофакторный анализ влияния признаков на возникновение рецидива без учета таких факторов, как эффект индукционной ХТ, необходимость операции после завершения ХТ и данных послеоперационного гистологического заключения (см. таблицу 2).

Таблица 2

Многофакторный анализ признаков на момент начала индукционной химиотерапии, влияющих на риск возникновения рецидива