Роль митохондриальной дисфункции в патогенезе и прогнозе острого коронарного синдрома и возможности её медикаментозной коррекции (стр. 2 )

Среди пациентов с ИМпST и ИМбпST групп отмечались достоверные различия в локализации инфарктов нижней и передней стенки ЛЖ с преобладанием последней, что соответствует общим закономерностям и тенденциям в популяции больных ОИМ.

При проведении сравнительного анализа относительно небольшого количества серьезных ССС достоверных различий в частоте летальных исходов и повторных госпитализаций между группами не отмечено. Вместе с тем, тенденция к увеличению смертности наблюдалась в группе пациентов ИМпST, а к увеличению повторных госпитализаций в группе с нестабильной стенокардией (табл. 2).

Таблица 2

Повторная госпитализация и смертность пациентов с ОКС, n (%)

Параметры	Группы пациентов
ИМпST, n=118	ИМбпST, n=58	НС, n=60
n	%	n	%	n	%
Повторная госпитализация в связи с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями	16	13,6	12	20,7	14	22,4
Сердечно-сосудистая смертность	10	8,5	4	6,9	2	3,3

Таким образом, среди пациентов с ИМпST отмечалась тенденция к более выраженной тяжести стенокардии и ХСН при выписке, увеличению частоты приступов стенокардии к 12-му месяцу наблюдения, а также более высокая сердечно-сосудистая смертность. У пациентов с НС исходно отмечалась более легкая клиническая картина, менее выраженная ее динамика и наименьшие показатели смертности. Группа пациентов с ОИМ без элевации сегмента ST занимала промежуточное положение по данным показателям.

Наиболее заметная динамика ЭхоКГ показателей имела место у пациентов группы ИМпST. В этой группе пациентов отмечены более низкие значения ФВ, более выраженные процессы постинфарктного ремоделирования с истончением стенок ЛЖ и снижением индекса относительной толщины стенки левого желудочка. При этом, с одной стороны, на фоне проведения активной медикаментозной терапии ОКС во всех группах наблюдалось возрастание фракции выброса, с другой, во всех группах отмечалась тенденция к возрастанию систолического и диастолического миокардиального стресса, которая достигала статистической значимости лишь в группе ИМпST, что также может быть сопряжено с процессами ремоделирования, носящими наболее выраженный характер в этой группе больных.

Пациенты c ОИМ по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ имели более выраженные нарушения сердечного ритма и проводимости по сравнению с пациентами с НС. Так, у пациентов с ОИМ достоверно чаще выявлялась наджелудочковая тахикардия и мерцательная аритмия, большее количество суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол. При этом у больных с ИМпST к 12-му месяцу наблюдения отмечался статистически значимый прирост количества желудочковых экстрасистол, тогда как у пациентов ИМбпST и НС – тенденция к его уменьшению. Паузы сердечного ритма за счет AV-блокады II и III степеней были зарегистрированы только у пациентов с ИМпST.

По данным тредмил-теста наибольшее снижение толерантности к физической нагрузке отмечалось у больных с ОИМ с подъемом сегмента ST, что свидетельствует о выраженном ограничении физической работоспособности при данной патологии.

Митохондриальная дисфункция у пациентов на этапе включения

После определения степени активности митохондриальных ферментов и содержания продуктов перекисного окисления липидов, антиоксидантного индекса, молочной и пировиноградной кислот в крови, больные на этапе включения в исследование были разделены на 3 группы в зависимости от выраженности выявленной митохондриальной дисфункции. В I-ю группу были включены пациенты с выраженной митохондриальной недостаточностью, о чём свидетельствовало снижение активности всех митохондриальных ферментов по сравнению с контрольной группой. II-я группа была сформирована из пациентов с повышенным содержанием митохондриальных ферментов относительно группы контроля, III-ю группу составили пациенты с незначительными нарушениями со стороны функции митохондрий.

I-ю группу составили 22 пациента с ОИМ с подъемом сегмента ST, 10 пациентов с ОИМ без подъема сегмента ST и 14 больных с нестабильной стенокардией. Во II-ю группу включены 46 пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST, 29 больных с ОИМ без подъема сегмента ST и 21 больной с НС. В III-ю группу включены 12 пациентов с ОИМ без подъема сегмента ST и 33 больных с НС (табл. 3).

Таблица 3

Стадии митохондриальной дисфункции у пациентов с различными формами острого коронарного синдрома, n (%)

Стадия митохондриальной дисфункции	Группы пациентов
ИМпST	ИМбпST	НС
n	%	n	%	n	%
I (n=46)	22	47,8	10	21,7	14	30,5
II (n=96)	46	47,9	29	30,2	21	21,9
III (n=45)	0	0	12	26,6	33	73,4

Полученные показатели сравнивались с таковыми, полученными при проведении аналогичных исследований у 15 здоровых добровольцев в возрасте от 38 до 64 лет, составивших контрольную группу.

Электронно-микроскопическое исследование ультраструктуры лимфоцитов венозной крови

При проведении электронно-микроскопического исследования ультраструктуры лимфоцитов венозной крови у всех исследуемых больных было выявлено относительно увеличение размеров митохондрий, появление значительно вытянутых форм с частым расположением их в виде цепочек. Митохондрии лимфоцитов у больных в I-й и во II-й группах характеризовались наличием грубых ультраструктурных изменений, касающихся частичного или полного разрушения крист, нарушения плотности матрикса, появлением кристаллоидных включений, а иногда и полным разрушением митохондрий. Также для них были характерны выраженные изменения в виде значительного снижения количества гранул и изменения их качественных параметров (увеличение площади мелких гранул и кластеров, округление гранул, повышение оптической плотности), свидетельствующие о нарушении функции митохондрий и нарушении энергетического обмена. Часто обнаруживались комплексы, включающие в себя крупные митохондрии и расположенные вокруг мелкие органеллы округлой формы (рис. 1).

Рисунок 1. Электроннограмма лимфоцита периферической крови пациента с выраженной митохондриальной дисфункцией (больной с ОИМ с подъемом сегмента ST). Увеличение х 10 000.

Надо отметить, что у больных, получавшие в дополнение к базисной терапии острого коронарного синдрома триметазидин МВ, отмечалась более выраженная позитивная динамика ультраструктуры митохондрий, чем в группе больных, не получавших триметазидин МВ (рис. 2). Это выражалось в уменьшении у них грубых ультраструктурных изменений, снижении размера и общего числа митохондрий, а также изменение плотности матрикса, свидетельствующие о нормализации энергетического обмена в митохондриях этой группы больных.

Рисунок 2. Электроннограмма лимфоцита периферической крови пациента с выраженной митохондриальной дисфункцией (больной с ОИМ с подъемом сегмента ST), получавшего триметазидин МВ через 12 месяцев наблюдения. Увеличение х 10 000.

Митохондрии лимфоцитов у больных в III-й группе были овальной формы, часть из них увеличенного размера, грубых ультраструктурных изменений не зафиксировано. Для лимфоцитов этих больных было характерно относительное увеличение размеров части митохондрий, при этом значительных изменений формы не отмечено, в то же время в части митохондрий или во всех митохондриях отдельных лимфоцитов наблюдались нарушения ультраструктуры, захватывающие лишь отдельные участки митохондрий. Также встречались лимфоциты, в которых ультраструктура митохондрий фактически не отличалась от контрольной группы (рис. 3).

Рисунок 3. Электроннограмма лимфоцита периферической крови пациента III-й группы (больной с нестабильной стенокардией). Увеличение х 10 000.

Полученные данные свидетельствуют о наличии у больных с острым коронарным синдромом митохондриальной дисфункции различной степени выраженности – митохондриальной недостаточности, явившейся результатом истощения митохондриальных ферментов, в основном у большинства клинически тяжёлых пациентов (I-я группа), и субкомпенсации, отличающейся повышенной выработкой митохондриальных ферментов у менее клинически тяжёлых пациентов (II-я группа). Также отмечена большая информативность цитохимического метода в оценке митохондриальной дисфункции, сочетающего определение функциональных (биохимических) и морфологических (топографических) критериев оценки митохондрий.

Наличие характерных изменений показателей активности митохондриальных ферментов и структуры самих митохондрий явилось обоснованием для проведения следующего этапа комплексного обследования с применением дополнительных методов для уточнения нозологической формы, прогноза и своевременного назначения патогенетически оправданной терапии выявленных нарушений биоэнергетического обмена.

Диагностическая и прогностическая ценность различных маркёров развития острого коронарного синдрома и их взаимосвязь с митохондриальной дисфункцией

Для выполнения поставленной задачи по определению возможной взаимосвязи между неблагоприятным прогнозом и выраженностью изменений изучаемых лабораторных показателей, а также для проведения сравнительного анализа прогностической ценности изучаемых параметров каждая из выделенных ранее групп была разбита на две подгруппы. Первую подгруппу 1-й группы составили 26 пациентов с серьезными ССС (умершие или повторно госпитализировавшиеся в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями за 12 месяцев наблюдения), вторую подгруппу - 92 пациента без ССС. Во 2-й группе были выделены 16 пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями и 42 пациента без них, в 3-й группе – 16 и 44 пациента, соответственно. По нашим данным использование порогового значения пиковой концентрации тропонина I в 5 нг/мл позволяло эффективно выделять среди пациентов 2-й группы больных с максимальным (пиковая концентрация тропонина I ≥5 нг/мл) и минимальным (пиковая концентрация тропонина I <5 нг/мл) риском серьезных сердечно-сосудистых осложнений (прогностическая ценность положительного результата - 80%, отрицательного – 100%, 95% ДИ 0,08-1,0, ROC-area=0,953, качество модели – отличное), Тогда как использование порогового значения пиковой концентрации тропонина Т в 0,4 нг/мл эффективно выявляло только пациентов с ИМбпST с минимальным (пиковая концентрация тропонина Т<0,4 нг/мл) риском серьезных сердечно-сосудистых осложнений (прогностическая ценность положительного результата - 56%, отрицательного – 100%, 95% ДИ 0,57-1,0, ROC-area=0,843, качество модели – очень хорошее) (рис. 4).

Рисунок 4. Пиковые значения тропонина I у пациентов с ИМбпST с сердечно-сосудистыми осложнениями и без них.

Необходимо подчеркнуть, что, согласно полученным нами данным, тропонины не имели прогностического значения у пациентов с ИМпST и у пациентов с НС. Это, с одной стороны, связано с исключением из исследования пациентов ОКС с тяжелой острой и хронической СН, имеющих самый плохой прогноз и самые высокие уровни тропонинов, а с другой стороны, с использованием в качестве диагностического критерия ИМ динамики сердечных тропонинов относительно референсных величин, а не пороговых значений, что позволило более эффективно разграничить больных ИМ и НС. При этом пиковые значения обоих сердечных тропонинов были достоверно самыми высокими у пациентов с выраженной митохондриальной дисфункцией, а самыми низкими у пациентов с незначительной митохондриальной дисфункцией.

Анализ динамики изменения hsСРБ в изучаемых группах пациентов выявил достоверные различия в концентрациях этого маркера как внутри групп, так и между ними (табл.4). Максимальная концентрация hsСРБ в обеих диагностических точках наблюдалась в 1-й группе (больные ИМбпST). Следует подчеркнуть, что в первых двух группах по сравнению с 3-й группой больных выявлены статистически значимые различия в концентрациях hsСРБ (p<0,001), также имела место достоверная динамика изменения этих уровней hsСРБ, чего не было отмечено у пациентов 3-й группы.

Таблица 4

Уровни высокочувствительного С-реактивного белка у пациентов с ОКС на стационарном этапе наблюдения, M (25%; 75% процентили), мг/дл.

Уровень hsСРБ	Группы пациентов
1-я, n=118	2-я, n=58	3-я, n=60
Через 12 часов после поступления	3,2 (2,3; 4,1)	2,8 (2,1; 3,8)	0,9 (0,7; 1,6)*,&
Через 14 суток	1,9 (1,1; 3,1)#	1,0 (0,8; 2,1)*, #	1,2 (0,8; 1,5)*
∆hsСРБ	1,8 (0,8; 3,0)	1,2 (0,6; 2,1)	0,2 (0,1; 0,3)*,&

Группы: 1-я - – ИМпST, 2-я – ИМбпST; 3-я – НС. Различия достоверны, p<0,05: * - в сравнении с группой ИМпST, & - в сравнении с группой ИМбпST; # - по сравнению со значениями hsCРБ внутри группы

При анализе уровней hsСРБ у пациентов с выраженной митохондриальной дисфункцией (I-я группа) определялась наибольшая концентрация этого маркёра на первом этапе наблюдения, при этом через 14 суток наблюдения уровень hsСРБ имел лишь незначительную тенденцию к снижению. В группе больных с умеренной митохондриальной дисфункцией, концентрация hsСРБ на первом этапе наблюдения была в 1,5 раза меньшей, чем в I-й группе больных, при этом на втором этапе наблюдения, снижение концентрации исследуемого маркёра было достоверно большим, чем в первой группе. Статистически значимая динамика уровней hsСРБ у пациентов с незначительной дисфункцией митохондрий отсутствовала.

Таким образом, необходимо подчеркнуть, что максимальные уровни hsСРБ в обеих точках и максимальная их динамика наблюдались среди пациентов с выраженной митохондриальной дисфункцией, а минимальные – у пациентов с незначительной дисфункцией митохондрий (табл. 5).

Таблица 5

Уровни высокочувствительного С-реактивного белка у пациентов с ОКС с митохондриальной дисфункцией на стационарном этапе наблюдения, M (25%; 75% процентили), мг/дл.

Уровень hsСРБ	Группы пациентов
1-я, n=46	2-я, n=96	3-я, n=45
Через 12 часов после поступления	3,3 (2,1; 3,8)	2,4 (1,6; 3,2)	0,8 (0,7; 1,8)$,@
Через 14 суток	3,1 (1,8; 4,1)	1,6 (1,0; 2,8)$	0,8 (0,6; 1,0)$,@
∆hsСРБ	1,3 (0,7; 3,0)	1,2 (0,4; 1,9)	0,1 (0,1; 0,5)$,@

Группы: 1-я – пациенты с выраженной митохондриальной дисфункцией, 2-я – умеренная митохондриальная дисфункция, 3-я – незначительная митохондриальная дисфункция. Различия достоверны, p<0,05: $ - в сравнении с группой пациентов с выраженной митохондриальной дисфункцией,@ - в сравнении с группой с умеренной митохондриальной дисфункцией.

Важно отметить, что у больных нестабильной стенокардией уровень высокочувствительного С-реактивного белка < 1мг/дл ассоциировался с минимальным риском серьезных сердечно-сосудистых событий. Это указывает на важность определения высокочувствительного C-реактивного белка у больных острым коронарным синдромом, в частности у больных нестабильной стенокардией. Как показало наше исследование, определение высокочувствительного С-реактивного белка у больных нестабильной стенокардией может служить важным фактором в ведении таких больных на госпитальным этапе и после выписки из стационара, позволяющим регулировать объем назначенной терапии таким больным с учетом возможного развития сердечно-сосудистых осложнений.

При анализе МНП достоверно самая высокая его концентрация в обеих точках измерения отмечалась в группе пациентов с ИМпST. У всех больных ОИМ была выявлена достоверная динамика уровня МНП (p<0,001) и статистически значимые различия в его концентрациях через 14 суток по сравнению с пациентами НС (p<0,001).

При анализе уровней МНП у больных с выраженной митохондриальной дисфункцией на первом этапе наблюдения отмечался наибольший уровень исследуемого маркера, причём на втором этапе (через 14 суток) он увеличивался вдвое (табл. 6).

Во второй группе больных с умеренной митохондриальной дисфункцией на первом этапе наблюдения уровень МНП был в 1,5 раза ниже, чем на аналогичном этапе у больных 1-й группы. При этом через 14 суток наблюдения МНП также увеличился в 2 раза, но был достоверно ниже, чем на аналогичном этапе у больных с выраженной митохондриальной дисфункцией. У больных с незначительной митохондриальной дисфункцией уровень МНП на первом этапе наблюдения был наименьшим из всех трёх групп, прирост этого маркёра через 14 суток был незначительным, при этом его уровень через 14 суток наблюдения был достоверно ниже, чем у пациентов первых двух групп.

Таблица 6

Уровни МНП у пациентов ОКС с митохондриальной дисфункцией на стационарном этапе наблюдения, M (25%; 75% процентили), пг/мл.

Уровень МНП	Группы пациентов
1-я, n=46	2-я, n=96	3-я, n=45
Через 12 часов после поступления	56 (21; 149)	35 (14; 74)	22 (8; 50)$
Через 14 суток	; 489)	78 (56; 113)$	38 (16; 57)$,@
∆МНП	40 (32; 337)	35 (5; 111)$	1 (0,4; 3)$,@

Группы: 1-я – пациенты с выраженной митохондриальной дисфункцией, 2-я – умеренная митохондриальная дисфункция, 3-я – незначительная митохондриальная дисфункция. Различия достоверны, p<0,05: $ - в сравнении с группой пациентов с выраженной митохондриальной дисфункцией,@ - в сравнении с группой с умеренной митохондриальной дисфункцией.