Роль митохондриальной дисфункции в патогенезе и прогнозе острого коронарного синдрома и возможности её медикаментозной коррекции (стр. 1 )

На правах рукописи

Роль митохондриальной дисфункции в патогенезе и прогнозе острого коронарного синдрома и возможности её медикаментозной коррекции

14.01.05 – «Кардиология» (мед. науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени » Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени Минздрава России)

Научные консультанты:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор ВАСЮК Юрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор СУХОРУКОВ Владимир Сергеевич

Официальные оппоненты:

Шпектор Александр Вадимович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО МГМСУ имени Минздрава России, профессор кафедры кардиологии ФПДО).

Гиляревский Сергей Руджерович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии).

Шилов Александр Михайлович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. Минздрава России», заведующий кафедрой неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ).

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «РНИМУ имени » Минздрава России

Защита состоится «____» ___________ 2013 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.07, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени Минздрава России Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени ( а).

Автореферат разослан _____ ________________2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы: Одной из важных проблем современной кардиологии является ранняя диагностика, совершенствование лечения и прогнозирование течения острого коронарного синдрома (ОКС) (Giugliano RP., Braunwald E., 2012). По данным регистра GRASE (2006) летальный исход у больных ОКС в течение 6 месяцев составил от 3,6% до 6,8%. В связи с высокой социально-экономической значимостью данной патологии представляется актуальным внедрение новых методов ранней диагностики, медикаментозной коррекции и оценки прогноза у этой категории больных (Andreotti F. et al. 2006; Arthur T. M., Saneto R. P., De Menezes M. S. et al.2008; Grandin EW. et al, 2012; , 2007, , 2011).

Очевидные успехи, достигнутые в последнее десятилетие в области изучения патогенеза, диагностики и лечения ОКС, тем не менее, существенно не снизили процент инвалидизации таких пациентов и смертности населения во всех развитых странах мира. По данным Cannon CP, Braunwald E. (2006), с диагнозом ОКС только в США ежегодно в стационар врачами первичного звена направляется от 6 до 7 млн. человек. При этом истинный ОКС констатируется у 1,8 млн. человек, а подъем ST-сегмента выявляется лишь в 22% случаев. Как показывают результаты проспективных наблюдений, больные c ОКС без подъема сегмента ST представляют гетерогенную по прогнозу заболевания группу: у одних он может быть благоприятным, а у других показатели смертности в течение одного года могут достигать 39% (, , 2005).

Вместе с тем, в течение нескольких последних десятилетий в медицине интенсивно развивается так называемое «метаболическое» направление, ставящее своей целью теоретический и прикладной анализ обменных процессов на различных уровнях, как основу или фон для многих болезней. Особенно активно формируются представления о роли нарушений энергетического метаболизма при сердечно-сосудистой патологии, в частности, при ОКС ( и соавт., 2008; и соавт, 2009, 2010, , 2010).

В условиях ишемии миокарда прежде всего нарушается регуляция активности ключевых ферментов метаболизма углеводов и жирных кислот (ЖК), контролирующих транспорт и скорость окисления энергетических субстратов в митохондриях кардиомиоцитов. Тем самым изменяется вклад энергетических источников в образование АТФ. При этом потребление АТФ превосходит ее синтез в митохондриях кардиомиоцитов, что приводит к снижению сократительной активности миокарда и лишь затем к возникновению болей в грудной клетке. Именно поэтому в кардиологии интенсивно разрабатываются новые методы диагностики и медикаментозной коррекции метаболических нарушений в миокарде, обусловленных ишемией или его реперфузионным повреждением (, , 2011).

Многолетние исследования показали, что активность митохондриальных ферментов лимфоцитов может отражать состояние ферментативного статуса клеток других тканей организма (, 1998, и соавт., 1998; С, 2008, 2012). Впервые при экспериментальном моделировании инфаркта миокарда у собак (, , 1982) была выявлена взаимосвязь между активностью митохондриальных ферментов – сукцинатгидрогеназы (СДГ), а-глицерофосфат-дегидрогеназы (α – ГФДГ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в ишемизированных кардиомиоцитах и в лимфоцитах периферической крови. В настоящее время есть основание полагать, что метаболические нарушения в митохондриях миокарда при ОКС происходят не только в ишемизированных кариомиоцитах, а носят системный характер и могут быть выявлены при исследовании митохондрий в лимфоцитах периферической крови.

Известно, что диагностика и прогноз при ОКС основывается на динамике его биохимических маркёров (прежде всего тропонинов Т и I), однако концентрация тропонинов достигает диагностически значимых величин только через 4-6 часов от начала заболевания (Heidenreich P. A. et al., 2001; Newby L. K. et al., 2001). Это затрудняет как раннюю дифференциальную диагностику при ОКС, так и диагностику рецидивирующих некрозов миокарда (Adams J., 2004).

Продолжается поиск новых критериев для диагностики и прогнозирования ОКС (Bayes-Genis A. et. al., 2001; Rabbani E., 2002; Bodi V., Sanchis J., Lacer A., 2005). Прогноз при ОКС во многом определяет характер течения заболевания в первые часы и дни, поэтому столь важно в остром периоде прогнозировать дальнейшее течение болезни и вероятность развития тех или иных осложнений (, 2004; , 2008, 2012). В настоящее время обсуждается возможность прогнозирования осложнений ОКС с помощью определения содержания мозгового натрийуретического пептида (МНП) (, 2003; , 2009) - маркера хронической сердечной недостаточности (ХСН). Требует уточнения значение уровня натрийуретических пептидов в качестве скринингового теста и его прогностическая роль при ОКС (Koglin J.,et al., 2001; Maisel A., Krishnaswamy P. et al., 2002).

Среди биохимических маркеров воспаления при ОКС наиболее перспективным является высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ). Показано, что повышенный уровень этого показателя у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST связан с высоким риском смерти, развития инфаркта миокарда и необходимостью срочной реваскуляризации (Morrow J., 1998). Однако литературные данные о его прогностической роли у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST противоречивы. Важным представляется изучение динамики этого показателя при различных формах ОКС.

Между тем в литературе нет исследований, описывающих степень выраженности митохондриальной дисфункции и её взаимосвязь с основными биохимическими маркёрами развития ОКС, а также прогностическую значимость определения её характеристик и возможности медикаментозной коррекции при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда.

Цель исследования.

Определение диагностической ценности и прогностической значимости показателей митохондриальной дисфункции в сочетании с уровнем тропонина Т и I, мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного С-реактивного белка при остром коронарном синдроме и возможности ее медикаментозной коррекции.

Задачи исследования

1.  Определить степень выраженности полисистемной митохондриальной дисфункции и её клиническое значение у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда в первые часы и через 12 месяцев после перенесенного острого коронарного синдрома.

2.  Сопоставить динамику показателей митохондриальной дисфункции с клинико-функциональным состоянием, изменением уровня тропонинов Т и I, мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного С-реактивного белка у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда в процессе динамического наблюдения.

3.  Разработать на основе показателей митохондриальной дисфункции прогностические критерии развития осложнений при остром коронарном синдроме.

4. Провести сравнительный анализ диагностической и прогностической ценности показателей митохондриальной дисфункции, тропонинов Т и I, мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного С-реактивного белка, а также их комбинации у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.

5. Определить влияние дополнительного лечения триметазидином МВ на
клиническое течение, степень митохондриальной дисфункции, уровень мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного С-реактивного белка у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.

Научная новизна.

В ходе проведенного исследования впервые была изучена структура факторов риска, особенности клинического течения и дифференциальной диагностики различных вариантов течения острого коронарного синдрома в зависимости от выраженности митохондриальной дисфункции.

Впервые было проведено комплексное обследование пациентов с острым коронарным синдромом, включающее определение степени выраженности митохондриальной дисфункции. Выявлены прогностически значимые биохимические маркеры некроза, сердечной недостаточности и системного воспаления у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в сочетании с показателями митохондриальной дисфункции, как комбинированные предикторы неблагоприятного течения и прогноза заболевания.

Определено влияние дополнительного лечения триметазидином МВ на
степень митохондриальной дисфункции, пируват и лактат крови, а также на продукты перекисного окисления липидов у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда на стационарном этапе и через 12 месяцев после перенесенного острого коронарного синдрома.

Проведён ретроспективный анализ особенностей митохондриальной дисфункции, в том числе в сочетании с общепринятыми маркерами некроза, сердечной недостаточности и системного воспаления у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в зависимости от тяжести течения, особенностей терапии и исхода заболевания в течение 12 месяцев наблюдения.

В Роспатент подана заявка на изобретение: «Способ прогнозирования выраженности митохондриальной дисфункции с использованием триметазидиновой пробы у пациентов с острым инфарктом миокарда». Получена приоритетная справка от 01.01.2001г., регистрационный номер .

Практическая значимость.

Определены возможности медикаментозной коррекции митохондриальной дисфункции у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, а также прогностическая ценность выявления степени тяжести митохондриальной дисфункции у этих больных.

Выявлены прогностически значимые биохимические маркеры некроза, сердечной недостаточности и системного воспаления у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.

Проанализированы особенности митохондриальной дисфункции в сочетании с общепринятыми маркерами некроза, сердечной недостаточности и системного воспаления у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в зависимости от тяжести течения заболевания.

Определены возможности метаболической терапии триметазидином МВ в комплексной коррекции митохондриальной дисфункции при лечении острого коронарного синдрома.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.  Тяжесть митохондриальной дисфункции взаимосвязана с уровнями

тропонинов Т и I, мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного С-реактивного белка.

2. Тропонины Т и I, а также высокочувствительный С-реактивный белок и мозговой натрийуретический пептид обладают различной прогностической ценностью у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST.

3. Митохондриальная дисфункция может служить дополнительным диагностическим критерием тяжести острого коронарного синдрома.

4. Тяжелая митохондриальной дисфункции может служить маркером неблагоприятного прогноза при остром коронарном синдроме.

5. Миокардиальная цитопротекция триметазидином МВ снижает выраженность митохондриальной дисфункции и повышает эффективность комплексной терапии больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.

6. Включение в комплексную терапию острого коронарного синдрома метаболического цитопротектора триметазидина МВ улучшает прогноз у этих больных

Внедрение в практику.

На основе полученных в работе данных разработана и внедрена в практическое здравоохранение методика прогнозирования выраженности митохондриальной дисфункции у больных острым инфарктом миокарда. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы отделений терапевтической реанимации и кардиологии ГКБ № 14 им. г. Москвы, а также используются в учебном процессе на кафедре клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ им. .

Апробация диссертации.

Основные положения и материалы диссертации доложены на Всемирном конгрессе кардиологов (Барселона, 2006 г.), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Хельсинки, 2006 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2006, 2008 гг.), Всероссийской конференции "Проблемы женского здоровья и пути их решения" (Москва, 2011 г.).

Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на межкафедральном совещании сотрудников кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ им. и кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ Первого МГМУ им. и ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России 28 декабря 2012 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных статей, в том числе 15 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления и программы исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведен самостоятельный набор материала и научной информации по теме диссертации, мониторинг основных показателей у включенных в исследование пациентов, статистическая и аналитическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования, в том числе при формулировании цели и постановке задач, их реализации, обсуждении результатов, подготовке выводов и практических рекомендаций, в научных публикациях и докладах, внедрении результатов исследования в практику.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 286 страницах, иллюстрирована 40 таблицами и 31 рисунком и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения и обсуждения полученных результатов, представленных в 5 главах, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы. Библиография включает 130 отечественных и 270 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования.

Скрининг пациентов для включения в исследование проводился в отделении терапевтической реанимации ГКБ № 14 им. г. Москвы в период с января 2005 года по декабрь 2008 года.

В исследование было включено 236 пациентов с острым коронарным синдромом, из которых мужчин было ,6%) и ,4%) женщин.

Критерии включения пациентов в исследование:

·  Информированное согласие пациента на участие в исследовании

·  Возраст от 18 до 75 лет

·  Наличие острого коронарного синдрома (в пределах 1-х суток с момента развития симптомов)

Критерии исключения из исследования:

·  Возраст старше 75 лет.

·  Наличие хронических интоксикаций (кроме курения).

·  Наличие потенциально фатальной сопутствующей патологии.

·  Наличие состояний, приводящих к повышению уровня тропонинов в отсутствии ИБС.

·  Наличие состояний, затрудняющих ЭКГ диагностику ОИМ (аневризма сердца, полная блокада левой ножки пучка Гиса в анамнезе, выраженная гипертрофия ЛЖ, тяжелые электролитные нарушения).

·  Наличие острых инфекционных и воспалительных заболеваний, приводящих к выраженному повышению уровня высокочувствительного СРБ.

·  Наличие подтвержденной первичной митохондриальной дисфункции.

В соответствии с критериями диагностики ОИМ ВНОК 2007 г., все больные были разделены на 3 группы: пациенты с ОИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) (1-я группа – 118 больных), пациенты с ОИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST) (2-я группа – 58 больных), пациенты с нестабильной стенокардией (НС), (группа 3 – 60 больных).

Всем больным при включении в исследование при отсутствии противопоказаний назначали базисную терапию ß-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), аспирином и статинам. При необходимости к лечению присоединяли диуретики, пролонгированные нитраты, антиаритмические препараты.

Части больным (94 пациента – 39,8% от общего числа) в качестве метаболической терапии острого коронарного синдрома был назначен миокардиальный цитопротектор триметазидин (Предуктал МВ, Servier, Франция) в суточной дозе 70 мг (по 35 мг два раза в сутки).

Проспективное наблюдение и терапия пациентов продолжались в течение 12 месяцев, с промежуточным обследованием на момент выписки из стационара и через 2 месяца с момента развития ОИМ. Общая летальность за весь период наблюдения составила 6,8% (16 пациентов).

При включении в исследование (1-е сутки ОКС) всем больным проводили общее клиническое обследование с детальным анализом жалоб, анамнеза заболевания и жизни, объективного состояния и лабораторных данных, а также ЭКГ исследование на электрокардиографе фирмы «Fukuda Denshi FCP-4101U» (Япония).

У пациентов с острым инфарктом миокарда устанавливали локализацию и протяженность ОИМ, его клиническую форму, учитывали проведение тромболитической терапии. Всем пациентам проводили оценку риска смерти и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) согласно классификации TIMI. Риск общей и сердечно-сосудистой внутригоспитальной 12-месячной смертности рассчитывали по шкале GRACE, с использованием компьютерной программы, размещенной на сайте http://www. outcomes-umassmed. org/GRACE/index. cfm.

При лабораторном обследовании наряду с рутинными методами (общие анализы крови и мочи) в сыворотке крови, взятой утром натощак из кубитальной вены, определялись уровни холестерина и его фракций, триглицеридов, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогиназы, аспарагиновой и аланиновой трансаминаз, мочевины и креатинина, глюкозы.

Специальное лабораторное обследование включало определение биомаркеров некроза миокарда (тропонинов Т и I), воспаления (высокочувствительного СРБ) и хронической сердечной недостаточности (МНП).

Забор крови пациентов проводили из периферической (кубитальной) вены в охлажденные пробирки с 7% раствором Na2EDTA 100 мкл на 10мл крови (20 мл – тропонин Т, hsСРБ, МНП), гепарином 30 мкл на 10 мл крови (10 мл – тропонин I). Плазма крови выделялась центрифугированием в центрифуге с охлаждением «Jouan 1812» (Франция) при температуре 0o C в течение 30 минут при 3000 оборотах в минуту. Полученные образцы плазмы и сыворотки хранили при t –70o (hsСРБ), при t –40o (МНП, тропонин T и I) до проведения соответствующего анализа.

Концентрация тропонинов Т и I определялась иммунохимическим методом с использованием тест-систем фирм Abbott I-ADV (тропонин I) и Roche Reader (тропонин Т) у всех больных при поступлении, через 6, 12 часов и 14 суток пребывания в стационаре. Количественное определение тропонина I в плазме крови пациентов проводилось в биохимической лаборатории ГКБ №14 им. методом иммуноферментного анализа на микрочастицах с помощью иммунологического анализатора AxSym, Abbott Laboratories (США). Определение тропонина Т в плазме крови производилось в той же лаборатории с помощью иммунофлюоресцентного экспресс-анализатора CARDIAC-READER, Roche (Германия). Принцип работы обеих систем основывался на использовании моноклональных антител, специфичных по отношению к сердечным тропонинам человека. За референсный уровень тропонина I было принято значение 0,04 нг/мл, тропонина Т – 0,05 нг/мл, пороговый предел – 0,4 нг/мл и 0,1 нг/мл, соответственно.

Определение уровня МНП в плазме крови производили всем пациентам через 12 часов и на 14 сутки госпитализации в биохимической лаборатории ГКБ №14 им. на иммунологическом анализаторе AxSym, Abbott Laboratories (США), с помощью реактива, содержащего моноклональные антитела к МНП человека. Диапазон определяемых концентраций МНП для данного реактива составлял 0–4000 пг/мл.

Содержание высокочувствительного СРБ определяли через 12 часов с момента поступления и через 14 суток иммуноферментным методом в лаборатории ГУ НИИ Ревматологии МЗ РФ (по ).

Для выявления степени митохондриальной дисфункции при поступлении и через 12 месяцев от начала заболевания исследовали митохондриальные ферменты, продукты перекисного окисления липидов, а также молочную и пировиноградную кислоты крови и их соотношение.

Цитохимическое выявление активности митохондриальных ферментов осуществляли наборами реактивов фирмы “Химтехмаш”, ГосНИИ “ИРЕА”: сукцинатдегидрогеназы (СДГ), a-глицерофосфатдегидрогеназы (a-ГФДГ), глутаматдегидрогеназы (ГДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) лимфоцитов периферической крови (метод Пирса в модификации (1986), с последующей визуальной и компьютерной морфометрией (пакет программ “Видеотест”, методика , ). Метод основан на способности п-нитротетразолия фиолетового в процессе его ферментативной реакции образовывать нерастворимые в воде гранулы формазана, число которых можно определить в каждой клетке. Реакции проводились на мазках крови, которые были приготовлены на обезжиренных предметных стёклах. Фиксация проводилась ацетон-трилоном с использованием надсадочной жидкости. Все препараты промывались дистиллированной водой и высушивались при комнатной температуре на воздухе. Готовые мазки микроскопировались при водной иммерсии (увеличение в 400 раз) на микроскопе Carl Zeiss (Германия). Ферментативная активность при визуальной морфометрии выражалась в условных единицах, соответствующих среднему числу гранул формазана, являющегося продуктом цитохимической реакции.

Оценку результатов компьютерной морфометрии проводили под светооптическим микроскопом (увеличение 10–15х90, масляная иммерсия). В каждом препарате число гранул формазана оценивали не менее чем в 50 лимфоцитах. Для компьютерного морфометрического анализа полученных цитохимических показателей использовали аппаратное и программное обеспечение пакета программ «Видео-Тест 4,0 Авто» (морфология).

Для ульт­ра­струк­тур­ного ана­ли­за лимфоцитов образцы предварительно отцентрифугированной лейковзвеси венозной крови фиксировали в растворах глутарового альдегида и четырехокиси осмия, заливали в эпон-аралдитовую смесь смол, контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца и изучали в электронном мик­ро­ско­пе ЕМ-109.

Определение уровней молочной и пировиноградной кислот проводилось с помощью энзиматического метода (Rollinghoff M., 1967) натощак. Принцип определения молочной кислоты основан на ее дегидрировании лактатдегидрогеназой (ЛДГ) в присутствии никотинамиддинуклеотида (НАД). По количеству образовавшегося восстановленного никотинамиддинуклеотида (НАДН2), определенного спектрофотометрически, судили о содержании молочной кислоты, т. к. реакция проходит стехиометрически – 1 моль НАД на 1 моль молочной кислоты дает 1 моль НАДН2.

Принцип определения пировиноградной кислоты основан на ее восстановлении под влиянием лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до молочной кислоты. При этом на восстановление 1 моль пирувата расходуется 1 моль НАДН2 и по изменению оптической плотности реакционной смеси при длине волны 340 нм можно судить об убыли НАДН2, и, следовательно, о концентрации пировиноградной кислоты.

Оценка состояния процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в крови осуществлялась путем определения содержания гидроперекисей, малонового диальдегида и диеновых конъюгатов.

Первичный продукт ПОЛ – диеновые конъюгаты – исследовали по и соавт. (1983). Для определения концентрации диеновых конъюгатов измеряли ультрафиолетовое поглощение липидных экстрактов крови. Исследование проводилось на спектрофотометре СФ-26.

Вторичный продукт ПОЛ – малоновый диальдегид (МДА) – определяли в осадке b-липопротеидов плазмы крови по I. Minoru (1978). В основе метода лежала реакция между малоновым диальдегидом и 2-тиобарбитуровой кислотой (2-ТБК), которая при высокой температуре и кислом значении рН протекала с образованием окрашенного триметинового комплекса, содержащего одну молекулу МДА и две молекулы 2-ТБК.

Всем больным на 3–5-е сутки ОКС и через 12 месяцев с момента включения в исследование проводили одно - и двухмерную ЭхоКГ на аппарате «Sonos-5500» фирмы «Hewlett-Packard» (США) с помощью датчика S4 в режиме второй гармоники c диапазоном частот 1,8-3,6 МГц. Для расчетов параметров использовали стоп-кадры конечно-систолического и конечно-диастолического изображений ЛЖ, полученные с учетом синхронизированной с изображением ЭКГ.

Стандартно определялись: диаметр и объем левого предсердия (ОЛП), конечно-диастолический (КДР) и конечно-систолический (КСР) размеры ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ (ТЗС) в конце диастолы.

Расчет объемов ЛЖ по методу дисков (модифицированный алгоритм Simpson) производили из апикальной позиции четырехкамерного сердца. Определяли конечно-диастолический (КДО), конечно-систолический (КСО) и ударный объемы и ФВ ЛЖ.

На 12–14-е сутки и через 12 месяцев с момента развития ОКС пациентам проводили суточное мониторирование ЭКГ с использованием 3-х канального регистратора «Phillips» DigiTraK-Plus-24 и программного обеспечения фирмы “Phillips”. Оценивали следующие параметры: среднесуточные, минимальные и максимальные показатели ЧСС; количество суправентрикулярных и желудочковых нарушений ритма (одиночных и парных экстрасистол, пробежек тахикардии и эпизодов фибрилляции предсердий); наличие и степень выраженности ишемических изменений сегмента ST.

Тредмил-тест проводился на кардиологическом диагностическом комплексе “Del Mar Avionics” перед выпиской из стационара и через 12 месяцев после включения в исследование.

Статистический анализ данных проводили с помощью пакета программ «Statistica 6.0», Statsoft (США). Достоверность различий значений параметров в группах оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых выборок, с учетом поправки Бонферрони при множественных сравнениях. Парную взаимосвязь между двумя и более признаками определяли многомерным методом корреляционного анализа Pearson и методом ранговых корреляций по Spearman. Адекватность модели считалась статистически достоверной при p £ 0,05.

Оценка точности диагностических и прогностических моделей и определение пороговых значений с максимальной чувствительностью и специфичностью проводилась с помощью операторско-характеристического анализа или Receiver Operating Characteristic (ROC)-анализа. Анализ выполнялся с использованием калькулятора, размещенного на сайте http://www. rad. jhmi. edu/jeng/javarad/roc/JROCFITi. html. Прогностическая или диагностическая модель считалась отличной при площади под характеристической кривой (ROC-area) более 0,9, при ROC-area от 0,8 до 0,9 – очень хорошей, от 0,7 до 0,8 – хорошей, от 0,6 до 0,7 – средней и при ROC-area менее 0,6 – неудовлетворительной.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническое состояние больных с различными формами острого коронарного синдрома.

В соответствии с критериями диагностики ОИМ ВНОК от 2007 г., все больные были разделены на 3 группы: пациенты с ОИМ с подъемом сегмента ST (1-я группа – 118 пациентов), пациенты с ОИМ без подъема сегмента ST (2-я группа – 58 больных), пациенты с нестабильной стенокардией (3-я группа – 60 больных). Все группы были сопоставимы по демографическим и основным клинико-анамнестическим показателям (табл. 1).

У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST достоверно чаще выявлялись такие факторы риска ИБС как АГ (р=0,001, в сравнении со 2-й группой), гиперлипидемия (p=0,0074, в сравнении со 2-й группой; р=0.008 – с 3-й группой), гиподинамия (р=0,015 в сравнении с 3-й группой).. Сопутствующая патология отмечена у ,2%) пациента. Важно отметить, что все исследуемые группы больных в целом были сопоставимы по основным изучаемым клинико-анамнестическим параметрам и характеризовались сходным преморбидным фоном ИБС, предшествующей медикаментозной терапией, лечением в условиях реанимационного отделения, а также равной частотой развития ОСН и нарушений проводимости в остром периоде ОКС.

Таблица 1

Демографические показатели и клинико-анамнестические данные больных острым коронарным синдромом.

Показатели	Группы пациентов
ИМпST, n=118	ИМбпST, n=58	НС, n=60
n	%	n	%	n	%
Пол	муж.	71	60,2	33	56,9	32	53,3
жен.	47	39,8	25	43,1	28	46,7
Возраст, годы М (25%; 75% процентили)	61,3 (56; 69)	64,1 (61; 69)	58,9 (71; 57)
Семейное положение	женат/замужем	97	82,2	26*	44,8*	461	76,71
вдов/разведен	21	17,8	32*	55,2*	141	23,31
Наличие инвалидности	42	35,6	16	27,6	17	28,3
Артериальная гипертензия	103	87,3	34*	58,6*	38	63,3
Сахарный диабет	17	14,4	11	19,0	7	11,7
Курение	58	49,2	16	27,6	13*	21,7*
Ожирение	40	33,9	11	19,0	12	20,0
Гиперлипидемия	58	49,2	15*	25,9*	9*	15,0*
Гиподинамия	36	30,5	17	29,3	4	6,7*,1
Семейный анамнез, отягощенный по ИБС	54	45,8	13	22,4	24	40,0
Длительность ИБС, годы M (25%-75% процентили)	0,0 (0; 6)	0,0 (0; 4)	0,0 (0; 5)
Стабильная стенокардия в анамнезе	всего	62	52,5	18	31,0	29	48,3
I–II ФК	54	45,8	10	17,2	25	41,7
III ФК	8	6,7	8	13,3	3	5,0
Наличие ИМ в анамнезе	20	16,9	6	10,3	8	13,3
Наличие ХСН в анамнезе	20	16,9	20	34,5	21	35,0
Терапия ИБС, АГ, ХСН в анамнезе	нет	86	72,9	42	72,4	41	68,3
нерегул.	19	16,1	11	19,0	16	26,7
регул.	12	10,2	6	10,3	4	6,7
ХОБЛ	46	39,0	13	22,4	14	23,3
Заболевания ЖКТ	40	33,9	16	27,6	10	16,7
Заболевания МПС	12	10,2	11	19,0	5	8,3
Заболевания перифер. сосудов	22	18,6	3	5,2	10	16,7

Различия достоверны, p<0,05: * – в сравнении с группой ИМпST, 1 – в сравнении с группой ИМбпST