Роль митохондриальной дисфункции в патогенезе и прогнозе острого коронарного синдрома и возможности её медикаментозной коррекции (стр. 3 )

Таким образом, нами были продемонстрированы различия в роли биомаркеров воспаления, некроза и нейрогуморальной активации при НС и ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST. Это свидетельствует о необходимости индивидуального подхода к прогнозу при разных формах ОКС. Однако зачастую необходимость ургентного выбора тактики лечения при ОКС диктует потребность в использовании универсального прогностического показателя, объединяющего в себе свойства маркера некроза кардиомиоцитов, маркера выраженности воспалительных процессов в коронарных артериях и миокарде и тяжести митохондриальных нарушений. Учитывая наличие высокодостоверной взаимосвязи уровней всех изученных нами маркеров с выраженностью митохондриальной дисфункции, показатели митохондриальной функции могли бы стать таким универсальным прогностическим критерием.

Исходя из вышеописанных взаимосвязей между выраженностью митохондриальной дисфункции и различными маркерами развития ОКС и его осложнений, представляется важным выявить возможную связь между тяжестью митохондриальной дисфункции и осложнениями ОКС (рис.5).

 

Специфичность (96,7%),

чувствительность (79.9%),

ROC Area: 0.9402.

качество модели: отличное.

А

Специфичность (95,3%),

чувствительность (77.4%),

ROC Area: 0.93.

качество модели: отличное.

 

Специфичность (97,7%),

чувствительность (83.2%),

ROC Area: 0.899.

качество модели: очень хорошее.

Рисунок 5. ROC-кривые взаимоотношения чувствительности и специфичности степени митохондриальной дисфункции в оценке риска развития сердечно-сосудистых осложнений: А – у пациентов с ИМпST, В – у пациентов с ИМбпST, С – при НС.

По данным ROC-анализа степень митохондриальной дисфункции с высокой чувствительностью и специфичностью определяла прогноз развития ССС у пациентов всех трех групп (ИМпST, ИМбпST, НС).

Максимальный риск нежелательных сердечно-сосудистых событий за 12 месяцев наблюдения отмечался у пациентов с тяжелой митохондриальной дисфункцией и составлял: 24,1% в группе с ИМпST, 27,5% в группе ИМбпST и 8,8% при НС. При легкой митохондриальной дисфункции риск сердечно-сосудистых осложнений в группах был 0%, 0% и 2.2%, соответственно. Прогностическая ценность во всех группах была более 95%.

Митохондриальная дисфункция и её роль в ранней диагностике острого коронарного синдрома

Большой разброс показателей активности фермента СДГ у больных с развившимся ИМ позволяет предполагать, что средние статистические величины неадекватно отражают активность ферментов биоэнергетического обмена. В связи с этим больные 1-й и 2-й групп были разделены на две подгруппы каждая.

У больных с ОИМ с подъемом и без подъема ST было выявлено распределение активности СДГ, как ключевого фермента аэробного обмена, от очень низких показателей (подгруппа 1а, n=30, где активность СДГ составила 14,89±1,04 усл. ед., и подгруппа 2а, n=15, с активностью СДГ 15,31±0,97 усл. ед., и достоверно отличалась от аналогичного показателя во всех остальных группах), до высоких и аномально высоких значений (подгруппы 1b и 2b). Активность СДГ в подгруппе 1b (n=60) оказалась равна 23,11±0,69 усл. ед., а в подгруппе 2b (n=36) она составила 23,58±1,42 усл. ед., что было достоверно выше уровня этого фермента в контрольной группе (р=0,049, р=0,041 соответственно) и в подгруппах 1а (р<0,01) и 2а (р=0,02). Среднее значение активности СДГ в этих подгруппах было выше, чем в остальных группах (рис.6).

*   *   *   *   * - р ˂ 0,05 в сравнении с контрольной группой Рисунок 6. Среднее значение активности фермента сукцинатдегидрогеназы у больных ОКС.

Это, по-видимому, было связано с гетерогенностью группы, в которую входили пациенты с патологически высокими показателями СДГ (у некоторых больных значения достигали 28,3 и даже 31,02 усл. ед.). Повышение активности СДГ, вероятно, служит отражением процессов значительного напряжения энергетического обмена. Повышение активности фермента СДГ у больных данных подгрупп происходило за счет появления клеток с аномально высокой активностью указанного фермента. Так, если у больных с нестабильной стенокардией распределение клеток с активностью чуть выше нормы было равномерным (80–90% от популяции изучаемых лимфоцитов), то у больных ОИМ (подгруппы 1b и 2b) на фоне общего повышения активности порядка 30% клеток имели аномально высокие величины. По-видимому, такое состояние может расцениваться как субкомпенсация и служить ранним прогностическим признаком развития крайне тяжелой степени митохондриальной дисфункции. Однако при своевременном устранении причины и назначении корригирующей энерготропной терапии, по-видимому, возможно развитие относительной компенсации процессов с переходом в более легкую степень нарушения энергообмена.

Нами было отмечено, что самый большой процент сердечно-сосудистых осложнений и летальности отмечался у больных с ОИМ с подъемом ST и низкими показателями СДГ (среднее значение 14,89±1,04 усл. ед), что свидетельствует о неблагоприятном исходе заболевания у этих пациентов (табл.7).

Таблица 7

Сердечно-сосудистые осложнения и летальность при остром коронарном синдроме

Частота сердечно-сосудистых осложнений	Подгруппы пациентов
1а (n-31)	1b (n-60)	2а (n-15)	2b (n-36)	3 (n-45)
Острый инфаркт миокарда	–	–	–	–	5 11,1%
Постинфарктная стенокардия	7 22,5%	2 33,3%	2 13,3%	1 2,7%	1 2,2%
Нарушение сердечного ритма	13 41,9%	10 16,6%	3 20,0%	7 19,4%	4 8,8%
Развитие ХСН	4 12,9%	6 10,0%	2 13,3%	5 13,8%	–
Формирование аневризмы ЛЖ	2 6,5%	1 1,6%	–	–	–
Летальность	7 22,6%	1 1,6%	1 6,6%	1 2,7%	–

Примечание: подгруппа 1а – пациенты с ОИМ с подъемом сегмента ST с

низкой активностью СДГ

подгруппа 1b – пациенты с ОИМ с подъемом сегмента ST с

высокой активностью СДГ

подгруппа 2а – пациенты с ОИМ без подъема сегмента ST с

низкой активностью СДГ

подгруппа 2b – пациенты с ОИМ без подъема сегмента ST с

высокой активностью СДГ

подгруппа 3 – пациенты с нестабильной стенокардией

В группе пациентов с НС процент осложнений был наименьшим, это были пациенты с минимальной степенью митохондриальной дисфункции. Летальности в данной группе зафиксировано не было.

Таблица 8

Сравнительная оценка содержания молочной и пировиноградной кислот в крови (ммоль/л) и их соотношения натощак в группах обследованных (n=202) (М±m)

Группы пациентов	Лактат	Пируват	Л/П
подгруппа 1а (ОИМ с подъемом сегмента ST, с низкой активностью СДГ, n=31)	3,4±0,12*, *1b	0,223±0,013*, *1b	16,28±1,81*
подгруппа 1b (ОИМ с подъемом сегмента ST, с высокой активностью СДГ, n=60)	2,41±0,079*,*2a, *1а	0,14±0,007*,*1а, *2а	18,45±1,984
подгруппа 2а (ОИМ без подъема сегмента ST, с низкой активностью СДГ, n=15)	3,17±0,145*, *1b	0,203±0,015*, *1b	15,81±1,74*
подгруппа 2b (ОИМ без подъема сегмента ST, с высокой активностью СДГ, n=36)	2,84±0,121*	0,18±0,011*	19,58±1,91
Контрольная группа (n=15)	1,403±0,061	0,073±0,007	22,11±3,488

Примечание: * - достоверные отличия с контрольной группой, р˂0,05

*1a – достоверные отличия с подгруппой 1а, р˂0,05

*2a – достоверные отличия с подгруппой 2а, р˂0,05

*1b – достоверные отличия с подгруппой 1b, р˂0,05

*2b – достоверные отличия с подгруппой 2b, р˂0,05

Л/П – соотношение молочной и пировиноградной кислот в крови

Для выявления митохондриальной дисфункции нами проведено определение содержания уровней молочной и пировиноградной кислот в крови (табл. 8). Установлена взаимосвязь между степенью митохондриальной дисфункции и тяжестью нарушений перекисного окисления липидов. Это свидетельствует о развитии тканевой гипоксии у больных инфарктом миокарда с выраженной митохондриальной дисфункцией.

При сравнительном анализе содержания первичного продукта ПОЛ – диеновых конъюгатов отмечено, что средний уровень данного показателя во всех группах больных был достоверно выше, чем в контрольной группе. Анализ содержания вторичного продукта ПОЛ – малонового диальдегида в плазме крови выявил повышение его уровня, более выраженное у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST, что свидетельствует о развитии тяжелой степени митохондриальной дисфункции у этой группы больных.

Коррекция митохондриальных нарушений клеточного энергообмена у больных с острым коронарным синдромом

Включенные в исследование больные были рандомизированы на 2 группы: в основную группу включены 142 больных с ОКС, получавших базисную терапию в соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и лечению ОКС, а во 2-ю группу включены 94 больных ОКС, получавших дополнительно к стандартной терапии триметазидин МВ.

В качестве критериев эффективности лечения использовались: динамика частоты приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине (в неделю), уменьшение функционального класса стенокардии, улучшение качества жизни, а также биохимические критерии (уровень молочной и пировиноградной кислот в крови, их соотношение, показатели перекисного окисления липидов), цитохимические параметры (активность ферментов СДГ, α-ГФДГ, ГДГ и ЛДГ в лимфоцитах периферической крови).

Установлено, что дополнительное назначение триметазидина МВ приводило к достоверно более выраженному антиангинальному эффекту, что выражалось в уменьшении частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине (табл. 9).

В группе пациентов, получавших базисную терапию в сочетании с триметазидином МВ, снижение ФК на одну ступень было отмечено в два раза чаще, чем без него. В то же время в группе без триметазадина МВ достоверно чаще отмечалось отсутствие динамики, и даже нарастание ФК стенокардии.

Таблица 9

Динамика функционального класса стенокардии у больных острым коронарным синдромом при терапии триметазидином МВ

Группы пациентов	Уменьше-ние на 1 ФК	Уменьше-ние на 2 ФК	Без динамики	Увеличе-ние на 1 ФК
1а ОИМ с подъемом сегмента ST (n=31)	а (n=16)	3	–	11	2
б (n=15)	1	–	9	5
1b ОИМ с подъемом сегмента ST (n=60)	а (n=30)	6	–	21	3
б (n=30)	4	–	22	4
2а ОИМ без подъема сегмента ST (n=15)	а (n=8)	2	–	6	–
б (n=7)	–	–	6	1
2b ОИМ без подъема сегмента ST (n=36)	а (n=18)	4	–	14	–
б (n=18)	2	–	15	1
3 Нестабильная стенокардия (3-я группа, n=45)	а (n=22)	5	2	15	–
б (n=23)	2	–	18	3

а – с триметазидином МВ, б – без триметазидина МВ

Результаты оценки эффективности лечения по динамике клинических проявлений позволили установить, что применение препарата метаболического ряда у обследованных больных сопровождалось выраженным антиангинальным эффектом, улучшением общего самочувствия, повышением физической активности, снижением потребности в нитроглицерине, уменьшением функционального класса стенокардии.

Цитохимические данные также свидетельствуют о нормализующем эффекте энерготропной терапии триметазидином МВ: выявлено снижение исходно высоких и увеличение исходно низких показателей активности фермента СДГ в лимфоцитах периферической крови на фоне лечения.

После комплексного лечения с добавлением триметазидина МВ у больных 1 и 2 групп (подгруппы 1а и 2а) выявлен подъем изначально низкого уровня активности α-ГФДГ и ГДГ, в подгруппах 1b и 2b отмечена разнонаправленная динамика, свидетельствующая о нормализации этих показателей (p<0,05).

Из табл. 38 следует, что в группах пациентов как с подъемом сегмента ST так и без подъема ST после 12-месячной терапии триметазидином МВ отмечался достоверный рост СДГ, α-ГФДГ, ГДГ и ЛДГ.

В группах без энерготропной терапии некоторые показатели (α-ГФДГ, ГДГ) даже снижались.

Следует отметить, что у пациентов подгрупп 1а и 2а (выраженные изменения энергетического обмена, стадия декомпенсации) после проведенного лечения изменения со стороны показателей клеточного энергообмена были минимальными (p<0,05), эффект консервативного лечения, в том числе и динамика клинических проявлений, был также минимальным. Это позволяет сделать вывод о том, что чем выраженнее митохондриальная недостаточность, тем ниже компенсаторный потенциал миокарда и организма в целом в восстановлении функционального состояния (рис. 7).

*- достоверные отличия с группой 2b до лечения, р<0,05

Рисунок 7. Среднее значение активности фермента СДГ в 1а и 1b подгруппах обследованных больных до и после лечения (в том числе с триметазидином МВ).

Как следует из данного рисунка, у пациентов, которым был проведен курс базисной терапии в сочетании с триметазидиномМВ, активность фермента СДГ в подгруппе 1а достоверно увеличилась по сравнению с изначально низкими цифрами (p<0,05), а в подгруппе 1b достоверно снизилась по отношению к изначально высоким показателям (p<0,05). У пациентов, получавших лечение без метаболической цитопротекторной терапии, показатели активности фермента СДГ либо не изменились, либо имели отрицательную динамику.

Аналогичная картина отмечена у пациентов 2а и 2b подгрупп (рис. 8). Как уже отмечалось, более выраженный эффект лекарственной коррекции был выявлен у подгрупп 1b и 2b, что подтверждено достоверным снижением показателей СДГ. Это были больные с выявленными нарушениями энергообмена второй степени (субкомпенсация).

 

*- достоверные отличия с группами 1b и 1а до лечения, р<0,05

Рисунок 8. Среднее значение активности фермента СДГ в 2а и 2b подгруппах больных ОКС до и после лечения (с применением и без применения энерготропной терапии).

У больных нестабильной стенокардией были выявлены менее выраженные, чем у больных ИМпST и ИМбпST нарушения параметров клеточного энергообмена. При этом отмечена достоверная, по сравнению с этими группами больных, тенденция к улучшению показателя активности фермента СДГ при проведении базисной терапии в сочетании с триметазидином МВ.

Таким образом, необходимо заключить, что выявление митохондриальной дисфункции у больных острым коронарным синдромом имеет важное диагностическое и прогностическое значение для этих больных.

Использование миокардиальных цитопротекторов, в частности триметазидина МВ благоприятно влияет на клинико-функциональное состояние у больных острым коронарным синдромом, и, как следствие, улучшает прогноз этих у больных.

ВЫВОДЫ

1.  У больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда выявлены электронномикроскопические и биохимические признаки митохондриальной дисфункции трех степеней выраженности в виде изменения активности митохондриальных ферментов, пировиноградной и молочной кислот, а также нарушения процессов перекисного окисления липидов, тесно взаимосвязанной с тяжестью клинико-функциональных проявлений острого коронарного синдрома.

2.  Тяжесть митохондриальной дисфункции у пациентов с острым коронарным синдромом коррелирует с выраженностью повышения уровня тропонинов Т и I, мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного С-реактивного белка. Максимальная концентрация этих биомаркеров и наиболее выраженная их негативная динамика наблюдаются у пациентов с выраженной митохондриальной дисфункцией, выявленной у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, а минимальная – у пациентов с незначительной дисфункцией митохондрий, отмеченной у пациентов с нестабильной стенокардией.

3.  У больных с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST пороговое значение пиковой концентрации тропонина I >5 нг/мл через 6-12 часов с момента поступления в стационар и значение высокочувствительного С-реактивного белка на 14 сутки с момента поступления >3 мг/дл ассоциируется с максимальным риском развития серьезных сердечно-сосудистых событий.

4.  У больных нестабильной стенокардией уровень высокочувствительного С-реактивного белка < 1мг/дл ассоциируется с минимальным риском развития серьезных сердечно-сосудистых событий.

5.  У больных инфарктом миокарда без подъема и с подъёмом сегмента ST, а также с нестабильной стенокардией, тяжёлая степень митохондриальной дисфункции ассоциируется с максимальным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, а лёгкая степень – с минимальным их риском.

6.  Снижение активности митохондриального фермента сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови является прогностическим маркером неблагоприятного течения острого коронарного синдрома. Наибольший уровень летальности и сердечно-сосудистых осложнений отмечен у больных острым инфарктом миокарда с подъемом ST и сниженными (до 14,89±1,04 усл. ед.) показателями митохондриальной сукцинатдегидрогеназы.

7.  У всех пациентов с острым коронарным синдромом терапия триметазидином МВ сопровождается выраженным антиангинальным эффектом, снижением потребности в нитроглицерине, уменьшением функционального класса стенокардии, повышением качества жизни, физической работоспособности, достоверной положительной динамикой показателей цитохимической активности ферментов, отражающих наличие митохондриальной дисфункции, ультраструктуры митохондрий и улучшением биохимических показателей плазмы крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  У пациентов с острым коронарным синдромом рекомендуется

определение функции митохондрий для максимально точной оценки риска возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

2.  Добавление к базисной терапии острого коронарного синдрома миокардиального цитопротектора триметазидина МВ по 35 мг 2 раза в день позволяет провести эффективную коррекцию митохондриальной дисфункции.

3.  Для диагностики острого инфаркта миокарда рекомендуется как

минимум двукратное (при поступлении и через 6 часов с момента госпитализации) определение уровней тропонинов с последующей оценкой их динамики относительно референсных значений, которые для тропонина I (Abbott I-ADV) составляют 0,04 нг/мл, для тропонина Т (Roche Reader) 0,05 нг/мл.

4.  У пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST для

оценки долгосрочного риска сердечно-сосудистых событий рекомендуется определять тропонин I через 6-12 часов с момента поступления или hsCPБ на 14 сутки с последующим выделением группы высокого риска на основании полученных значений тропонина I более 5 нг/мл и hsСРБ более 3 мг/дл.

5.  Пациенты с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST и

уровнем высокочувствительного С-реактивного белка на 14 сутки госпитализации менее 3 мг/дл и пациенты с нестабильной стенокардией и уровнем высокочувствительного С-реактивного белка менее 1 мг/дл или МНП менее 80 пг/мл имеют минимальный долгосрочный риск серьезных сердечно-сосудистых событий, что позволяет проводить им менее активную комплексную медикаментозную терапию.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. , , Садулаева митохондриальная дисфункция при остром коронарном синдроме: возможности коррекции миокардиальными цитопротекторами//«Клиническая фармакология и терапия» 2, № 3, с. 6-11.

2. Куликов традиционной медицины в комплексной коррекции вторичной митохондриальной дисфункции, развившейся в результате острого коронарного синдрома. "Традиционная медицина" 2, №1 с. 27-32.

3. , , Вторичная митохондриальная дисфункция при остром коронарном синдроме//«Рациональная фармакотерапия в кардиологии» 2007, № 1  с. 41-44.

4. Куликов митохондриальная дисфункция в патогенезе острого инфаркта миокарда: возможности диагностики, принципы медикаментозного воздействия. «Клиническая медицина» 2007, №7, с.16-19.

5. , , Крикунова диагностики и медикаментозной коррекции вторичной митохондриальной дисфункции при остром коронарном синдроме//«Российский медицинский журнал» 2007, № 5, с. 49-51.

6. , , Лебедев тропонины Т и I в диагностике острого инфаркта миокарда.//«Медицина критических состояний» 2008, №3, с. 26-30.

7. , , Склез внутрижелудочковая асинхрония у больных острым инфарктом миокарда// «Медицина критических состояний» 2008, №3, с. 18-25.

8. , , Куликов ПРИМА: триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинический этапы//"Кардиология" 2008, №12, с. 10-13.

9. , , Шальнова терапии Предукталом МВ на течение ХСН у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА.//«Сердечная недостаточность», 2009, №1, с. 12-15.

10. , , Куликов терапии триметазидином МВ на качество жизни у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА. //«Кардиология» 2010; № 4, с. 45-49.

11. Куликов дисфункция у больных с инфарктом миокарда после оперативных вмешательств на органах брюшной полости.// «Хирург» 2010, № 11, с. 51-55.

12. , , Куликов ПРИМА. Сравнение клинического эффекта триметазидина МВ у мужчин и женщин, перенесших инфаркт миокарда.// «Кардиология» 2011, № 6.– с. 11-

16.

13. , ,, Шабельникова мозгового натрийуретического пептида сыворотки крови и его влияние на течение и прогноз больных острым коронарным синдромом с разными типам митохондриальной дисфункции.// «Медицина критических состояний» 2011, № 5-6, с. 33-37.

14. , , Крикунов С-реактивный белок крови в диагностике и прогнозе острого коронарного синдрома, и его взаимосвязь с митохондриальной дисфункцией.// «Медицина критических состояний» 2011, № 3-4 (май – август ), с. 10-14.

15. , , Крикунов характеристика тропонина Т и тропонина I при остром коронарном синдроме у пациентов с различными стадиями митохондриальной дисфункции. // «Медицинский вестник МВД» 2012, № 3, с. 25-28.