Адренокортикальный рак (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза) (стр. 1 )

На правах рукописи

ФИЛИМОНЮК АЛЕКСАНДР ВАЛЕРЬЕВИЧ

АДРЕНОКОРТИКАЛЬНЫЙ РАК (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА)

(14.01.12 - онкология)

www. *****

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2013 г.

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки РФ

(ректор: академик РАО, д. ф-м. н. )

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор , ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, зам. директора по научно-лечебной работе

- доктор медицинских наук, профессор Сельчук Владимир Юрьевич, ГБОУ ВПО «МГМСУ им. » Минздрава России, факультет последипломного образования, зав. кафедрой онкологии

- доктор медицинских наук, профессор , ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, зав. клинико-морфологическим отделом

Ведущая организация:

ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. » Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 23 » сентября 2013 г. в 14.30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения РФ

Автореферат разослан « » августа 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Адренокортикальный рак (АКР) – малоизученное и сложное онкологическое заболевание, составляющее в структуре злокачественных новообразований 0,02-0,06%, характеризующееся различными клиническими проявлениями и, в большей части, плохим прогнозом, для которого до сих пор не определены однозначные критерии диагностики и лечения ( и др., 2008; Allolio B., 2007; Fassnach et al., 2011).

По данным большинства авторов (, 2003; Berruti et al., 2010; Kirshner L. S., 2006) средний размер образований надпочечников на момент обнаружения составляет 11,6±4,7см (от 3 до 40см). Такие неспецифические симптомы, как лихорадка, похудание и снижение аппетита у пациентов с адренокортикальным раком встречаются довольно редко (Bilimoria KY, Shen WT, 2008). На самом деле, больные могут жить с большими образованиями без каких-либо клинических проявлений, только если они гормонально-неактивны. Широкое внедрение в клиническую практику лучевых методик таких, как УЗИ, КТ, МРТ и ПЭТ позволило существенно улучшить топическую диагностику новообразований надпочечников еще до развития у больных типичных клинических проявлений. Вместе с тем, до сих пор четко не определены оптимальные диагностические алгоритмы, место и значение каждого из лучевых методов в комплексном обследовании больных с данной патологией ( и др., 2009; , 2005; Nagihan I. et al., 2008). Трудности в морфологической диагностике адренокортикального рака в определенной степени связаны со сложностью гистогенеза надпочечника, состоящего из двух отличающихся друг от друга в эмбриологическом и морфологическом отношении слоев: коркового и мозгового (, 2006; и др., 2003). Принято считать, что чем ниже степень гистологической дифференцировки рака, тем хуже прогноз и, наоборот, чем она выше, тем прогноз лучше. Однако эта закономерность не является абсолютной, и в литературе имеются противоречивые данные относительно этой зависимости (, 2003; и др., 2003; Balasubramaniam S., 2010). Определение количества пролиферирующих клеток имеет важное, иногда, решающее значение для оценки степени злокачественности новообразований, особенностей их клинического течения, прогноза, выбора оптимального способа лечения, выживаемости больных. Маркером количества пролиферирующих клеток является белок Ki67, локализованный в ядре и принимающий участие в регуляции деления клеток. Однако не всегда между уровнем экспрессии белка Ki67 и темпом роста опухолей выявляется четкая корреляция ( и др., 2006; Bilimoria KY., 2008; Fassnach et al., 2011). В литературе по этому поводу ведутся интенсивные дискуссии относительно значения индекса Ki-67 (процента клеток с положительной иммуногистохимической окраской ядер с помощью соответствующих антител). Правильный диагноз окончательно может быть установлен на основании анализа результатов клинических, лабораторных, лучевых и морфологических методов исследования, однако многие аспекты каждого из разделов нуждаются в дальнейшем изучении.

Наиболее важными факторами, влияющими на продолжительность жизни больных, считаются стадия процесса и радикальность проведенного оперативного лечения (Allolio et al. 2008). При наличии образований, распространяющихся на окружающие ткани и врастающие в соседние органы, большинство авторов рекомендуют проводить комбинированные операции ( и др., 2008; и др., 2009; Borelli D. et al., 2003). Вопрос о том, является ли полноценная лимфодиссекция прогностическим фактором, до сих пор остается дискутабельным (Kebebew E. et al., 2006; Leboulleux S. et al., 2010). Оперативные вмешательства при опухолях надпочечников относятся к категории сложных, что обусловлено глубоким расположением этого органа, близостью магистральных сосудов и богатой васкуляризацией. В настоящее время описано большое количество различных хирургических доступов к надпочечнику, имеющих те или иные преимущества и недостатки: большинство поясничных доступов связано с рассечением большого мышечного массива и резекцией нижних ребер и не позволяет выполнить адекватную лимфодиссекцию; чрезбрюшинные доступы, независимо от направления разреза, менее травматичны, но не обеспечивают должного удобства при визуализации надпочечника. Среди осложнений, развивающихся во время операции, преобладают кровотечения из центральной вены надпочечника, диафрагмальных и селезеночных сосудов, а также повреждение селезенки и поджелудочной железы. К ранним послеоперационным осложнениям, связанным с видом доступа, относятся гнойно-инфекционные, паранефрит, перитонит, плеврит, панкреатит. Поэтому, строго определенных показаний к выбору того или иного доступа до настоящего времени не существует ( и др. 2008; , 2000; Leboulleux S. et al., 2010).

Таким образом, целый ряд вопросов клиники, диагностики и лечения больных адренокортикальным раком остаются малоизученными и не решенными, что определяет актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Улучшение результатов лечения и повышение выживаемости больных адренокортикальным раком.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести анализ значимости клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования в диагностике адренокортикального рака и на основе полученных результатов выработать алгоритм рационального их применения.

2. Оценить значение экспрессии иммуногистохимических маркеров количества пролиферирующих клеток (имндекс Кi-67) и уровень экспресии аргирофильных белков областей ядрышкового организатора (Ag-ОЯОР) в плане определения степени злокачественности опухоли.

3. Определить значение электронно-микроскопического метода исследования в дифференциальной диагностике адренокортикального рака и сопоставить ультраструктурное строение данного новообразования со степенью злокачественного потенциала и пролиферативной активности с целью выявления маркеров, связанных с прогнозом заболевания.

4. На основе изучения особенностей хирургической анатомии надпочечников у лиц с различными типами телосложения разработать новые способы адреналэктомии, с учетом зон регионального метастазирования адренокортикального рака. Провести сравнительный анализ и дать объективную оценку известных и разработанных доступов к надпочечнику с использованием критериев, предложенных -Ярошевичем.

5. Изучить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных адренокортикальным раком в зависимости от применяемого хирургического доступа с учетом размеров образования, распространенности процесса и объема операции.

6. На основании анализа отдаленных результатов лечения больных адренокортикальным раком выявить наиболее значимые клинические, биохимические и морфологические факторы, влияющие на прогноз заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые с учетом клинических, инструментальных, электронно-микроскопических, морфологических и иммуногистохимических результатов определены наиболее информативные дифференциально-диагностические и прогностические критерии адренокортикального рака.

Впервые отработаны методологические подходы к решению актуальной проблемы хирургического лечения больных адренокортикальным раком на основе выбора рациональных анатомо-топографически обоснованных хирургических доступов с учетом зон регионального метастазирования, размеров опухоли, конституциональных типов телосложения на основании изучения особенностей хирургической анатомии надпочечников, сравнения пространственных характеристик различных хирургических доступов к надпочечникам и анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Предложены новые хирургические доступы к надпочечникам - модифицированный способ правосторонней адреналэктомии с мобилизацией правой доли печени и чрезбрюшино-забрюшинный доступ для удаления опухоли левого надпочечника.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Предложен диагностический алгоритм и рациональная хирургическая тактика с учетом размеров образования, распространенности опухолевого процесса и конституциональных особенностей больных.

2. Сформулированны дифференциально-диагностические и прогностические критерии адренокортикального рака на основании данных иммуногистохимии и электронной микроскопии.

3. Предложены показания к выбору операционного доступа к надпочечникам, пораженным адренокортикальным раком.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. С целью определения рациональной лечебной тактики и объема оперативного вмешательства у больных адренокортикальным раком необходимо иметь точные данные о размерах и структуре опухоли, ее соотношении с окружающими органами и сосудами, наличия региональных лимфоузлов и отдаленных метастазов, что достигается комплексом диагностических мероприятий, включающим в себя методы лучевой визуализации, биохимические исследования уровня гормонов и морфологические исследования пункционного материала.

2. Для определения степени злокачественности адренокортикального рака и прогноза выживаемости, наряду с индексом Ki-67 необходимо определение скорости клеточной пролиферации - уровня экспрессии Ag-ОЯОР-белков – В23/нуклеофозмина и С23/нуклеолина.

3. Для достижения высоких показателей выживаемости больных адренокортикальным раком, необходимо использовать хирургические доступы, обеспечивающие адекватные пространственные параметры по отношению к надпочечникам, смежным органам и зонам регионального метастазирования. Основным параметрами в выборе хирургического доступа для удаления злокачественных опухолей надпочечника является распространенность опухолевого процесса, степень инвазии в соседние органы и соматическое состояние больного.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты настоящего исследования и рекомендации используются в практической работе ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. РАМН»

Материалы исследования излагаются на лекциях и практических занятиях на кафедре онкологии и рентгенорадиологии ФГБОУ ВПО «Российский Университет Дружбы Народов».

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ДОЛОЖЕНЫ НА:IV съезде хирургов - эндокринологов с международным участием «Актуальные вопросы хирургической эндокринологии», Саранск, 2007; на IX Всероссийском съезде онкологов, г. Москва – 2009; на Московском онкологическом обществе, г. Москва, 2008; на VII съезде хирургов - эндокринологов «Актуальные вопросы хирургической эндокринологии», Пермь, 2009; на XXIII Российской конференции по электронной микроскопии, Москва, 2010г.

АПРОБАЦИЯдиссертации проведена 21.12.2012 на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры онкологии и рентгенорадиологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» и ФГБУ«Российский научный центр рентгенорадиологии».

ПУБЛИКАЦИИ:

По теме диссертации опубликовано 23 печатных работ, из них 15 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ. Подана заявка на получение патента на изобретение (рег. № от 01.01.2001) «Способ удаления злокачественной опухоли левого надпочечника».

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения и выводов. Библиографический список включает 172 работы (из них 84 отечественных и 88 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 92 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая часть

В настоящей работе проведен анализ клинического течения, диагностики и лечения 119 больных с морфологически подтвержденным адренокортикальным раком. Среди наблюдавшихся больных женщин было несколько больше, чем мужчин 67 и 52 соответсвенно. Возраст больных колебался от 22 до 78 лет. У 14,9 % больных опухоль не превышала 5 см в диаметре, в остальных случаях она была значительно большего размера. У 59,9% больных отмечалось поражение левого надпочечника. Двусторонних синхронных опухолей не было. Применяли следующую последовательность дополняющих друг друга диагностических мероприятий: исследование гормонального статуса, ультразвуковая томография, КТ, МРТ, ангиография (АГ), биопсия. После комплексного обследования оперированы 111 из 119 больных.

Морфологическая часть

В послеоперационном периоде с целью верификации диагноза выполняли гистологическое исследование удаленной опухоли или биопсийного материала – 111 наблюдений. При отборе диссертационного материала по адренокортикальным ракам, часть случаев была изъята, т. к. при использовании иммуногистохимического и электронно-микроскопического методов, эти опухоли имели другую гистогенетическую принадлежность (n=17).Электронно-микроскопическое исследование проведено в 51 случае. Экспрессия аргирофильных белков ОЯОР исследовалась в 16 наблюдениях адренокортикального рака с известными отдаленными результатами. Иммуногистохимическое исследование проведено в 26 наиболее сложных случаях в плане дифференциальной диагностики. Использован архив парафиновых блоков. Исследование пролиферативной активности (количества пролиферирующих клеток) проводили с применением моноклональных антител к антигену Ki-67 («Дако») и определяли в процентах долю клеток, экспрессирующих антиген Ki-67. При анализе результатов учитывались клинические данные - стадия опухоли, степень дифференцировки, границы опухоли, наличие некрозов, инвазии в сосуды, капсулу и наличие отдаленных метастазов.

Анатомическая часть

Работа выполнена в танатологическом отделе Бюро судебно-медицинской экспертизы г. Москвы (руководитель - ); в морге отделения патанатомии городской клинической больницы № 70 (заведующий - ). Исследование проведено на секционном материале (n-108), который по антропометрическим параметрам, соответствующим конституциональным типам, был представлен тремя равными группами. Антропометрические измерения проводили по общепринятой методике (1941) с целью определения типа телосложения, выделяя при этом нормостенический (мезоморфный), гипостенический (долихоморфный) и гиперстенические (брахиморфный) типы конституционального строения.

Для выявления крайних типов телосложения вычисляли грудо – ростовой индекс Бургша.

Доступсправа	Кол-во(n)	Доступслева
Торакофренолюмботомия	27	Торакофренолюмботомия
Абдоминоторакофренотомия	27	Абдоминоторакофренотомия
Подреберная лапаротомия	27	Подреберная лапаротомия
Срединная лапаротомия
основной оперативный прием для доступа к надпочечнику
По Еллисон	27	С рассечением желудочно-ободочной связки
Срединная лапаротомия с обходом пупка справа и мобилизацией правой доли печени (модифицированный способ правосторонней адреналэктомии)	С рассечением брыжейки поперечно-ободочной кишки
С рассечением париетальной брюшины позади поперечно-ободочной кишки
С мобилизацией левых отделов ободочной кишки и селезенки (чрезбрюшино-забрюшинный доступ)

Исходя из поставленных задач мы провели оперативные вмешательства, используя наиболее распространенные хирургические доступы к надпочечникам, оценив пространственные условия каждого из них. Так же выполнены оперативные вмешательства разработанным нами доступом к левому надпочечнику. Помимо этого, мы модифицировали известный способ удаления правого надпочечника с мобилизацией правой доли печени. Хирургические доступы представлены в таблице № 1.

Таблица № 1

Хирургические доступы применяемые в исследовании

Все расчеты и графическое оформление полученных результатов выполнены в пакете статистического анализа Statistica 6.0. Описание совокупностей с нормальным распределением проводилось с использованием средней величины и ее стандартной ошибки. Совокупности с ненормальным распределением описывались с использованием медианы. Анализ времени до наступления события (время до прогрессирования, выживаемость) проводился методом множительных оценок Каплана-Мейера. Сравнение долей изучаемого признака в двух группах производилось посредством z-критерия, а в более чем двух группах – с помощью точного критерия Фишера и критерия Хи-квадрат. Сравнение времен до наступления события (сравнение кривых выживаемости, времени до прогрессирования) выполнялось с помощью критериев Хи-квадрат, логрангового критерия, F-критерия Кокса, критерия Гехана, критерия Пето, критерия Ментела. Различия считались статистически значимыми, если вероятность справедливости нулевой гипотезы (р) была меньше 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Диагностика больных адренокортикальным раком

Исследования в этом разделе мы провели исходя из основных диагностических задач в онкологии: 1- выявить «малые» и «большие признаки» злокачественного новообразования. 2- определить исходную локализацию опухоли ее размеры и форму. 3- установить морфологическую группу новообразования и степень дифференцировки. 4- распространенность опухолевого процесса: степень инвазии в прилежащие сосуды, органы, ткани; наличие регионарных и отдаленных метастазов.

Среди 119 обследованных больных, в 14,9 % случаев опухоль не превышала 6 см в диаметре, в остальных наблюдениях она была значительно большего размера. У,9%) больных отмечалось поражение левого надпочечника. Двусторонних синхронных опухолей не было. Гормонально-неактивный рак надпочечников, особенно на ранних стадиях, протекает без специфических, присущих только ему симптомов. Однако к моменту обращения к врачу большая часть (91,2 %) больных предъявляли различные жалобы. Наиболее часто больные жаловались на общую слабость (78,7%), боли различной интенсивности в верхних отделах живота и поясничной области (79,1%). Несколько реже (28,6%) наблюдалась продолжительная лихорадка с подъемами температуры до 38― 390 С. Высокая температура является основным клиническим признаком так называемого пирогенного рака надпочечников. У 17,3% больных отмечено снижение массы тела. У 37,3% больных имелась выраженная сопутствующая патология, касающаяся в основном сердечно-сосудистой и легочной систем. Из них, в 18,3% случаев выявлена гипертоническая болезнь, в 9,5% - ишемическая болезнь сердца, в 8,9% - эмфизема легких и в 8,3% наблюдений диагностирован пневмосклероз. Почти у половины больных (48,4%) опухоль определялась пальпаторно. Физикальное обследование в этих случаях давало возможность выявить наличие опухоли, определить ее приблизительные размеры и степень подвижности. Главную же роль в уточняющей диагностике играли специальные методы исследования. Применяли следующую последовательность дополняющих друг друга диагностических мероприятий: исследование гормонального статуса, ультразвуковую томографию, КТ, МРТ, АГ, биопсию. С целью дифференциальной диагностики адренокортикального рака использывали методы выявления избытка глюкокортикоидов, а именно, определение свободного кортизола в моче, общего кортизола - в сыворотке крови, АКТГ - в плазме крови, общей экскреции 17-кетостероидов (17-КС) - в суточной моче. В литературе существуют различные мнения относительно диагностической значимости показателей экскреции общих 17-КС в суточной моче при опухолях надпочечников. Некоторые исследователи считают, что повышение 17-КС характерно только при гиперкортицизме у больных, обусловленном адренокортикальным раком, тогда как при доброкачественных новообразованиях подобная закономерность не выявляется. Исследование гормонального статуса проведено 32 больным адренокортикальным раком в возрасте от 41 до 73 лет. Умеренное повышение показателей 17-КС в моче (до 65,2 мкг/сутки) отмечено у 23 больных (68,8%) больных. У 3 (21,9%) больных с отдаленными метастазами выявлено многократное повышение (в пределах нескольких сотен - от 200 до 453 мкг/сутки) показателей экскреции 17-КС (таблица № 2).

Таблица № 2.

Показатели экскреции 17-КС в моче больных адренокортикальным раком

с учетом возраста

Возраст (годы)	Число больных	Среднее значение 17-КС (мкг/сутки)	Пределы колебания 17-КС (мкг/сутки)
20-40	19	28,3±3,1	7,0 - 65,2
41-70	13	18,6±3,7*	5,9 - 32,9

Примечание: * P< 0,05.

Показатели суточной экскреции 17-КС в моче колебались в широких пределах от 5,9 до 65,2 мкг/сутки и достоверно не различались между больными женщинами и мужчинами. Средние показатели экскреции 17-КС у больных адренокортикальным раком равнялись: 25,9±4,5 мкг/сутки у женщин (пределы колебания 5,9-65,2 мкг/сутки) и 21,9±4,1 мкг/сутки у мужчин (пределы колебания 7,0-53,2 мкг/сутки). Более высокие показаКС в суточной моче отмечены у лиц до 40 лет (табл. 3). Уровни экскреции 17-КС имели широкие пределы колебания не зависимо от размера первичной опухоли(табл. 3).

Таблица № 3

Показатели экскреции 17-КС в моче больных АКР с учетом размера опухоли

Размеры поражения (см)	Число наблюдений	Среднее значение17-КС (мкг/сутки)	Пределыколебания 17-КС (мкг/сутки)
0 - 5,0	4	11,2	8,2 - 14,3
5,1 - 10,0	6	32,2 ± 4,1	15,3 - 64,1
10,1 - 20,0	13	26,2 ± 3,5	5,9 - 65,2
20,1 - 30,0	8	22,0 ± 5,9	11,1 - 32,5

Известно, что с гиперпродукцией катехоламинов связано развитие в организме феохромоцитомы, при этом в 95% наблюдений опухоль локализуется в надпочечниках и развивается из мозгового слоя коры. Нами проведен анализ показателей экскреции катехоламинов (дофамина, норадреналина, адреналина) в суточной моче у больных адренокортикальным раком – 38 (таблица № 4).

Таблица № 4

Показатели экскреции катехоламинов у больных

адренокортикальным раком с учетом их возраста

Возраст, пол, размеры (см)	n	Уровеньадреналина (мкг/сутки)	Уровеньнорадреналина (мкг/сутки)	Уровеньдофамина (мкг/сутки)
21-30	4	13,4 ± 2,6	28,3 ± 6,1	183,9 ± 25,1
31-40	14	15,1 ± 3,7	19,5 ± 4,9	135,4 ±20,5
41-50	9	14,8 ± 3,1	18,6 ± 4,0	130,6 ± 19,7
51-70	5	14,9 ± 3,2	18,0 ± 3,9	125,7 ± 18,2
муж	15	11,1 ± 2,7	25,1 ± 6,7	175,9 ± 16,2
жен	17	13,1 ± 3,2	20,1 ± 3,3	145,1±15,5
0 - 5,0	4	13,7 ± 2,3	19,6 ± 3,1	129,3 ± 16,1
5,1 - 10,0	6	18,1 ± 2,7	21,4 ± 4,1	128,3 ± 11,4
10,1 - 20,0	13	15,3 ± 5,1	17,6 ± 6,1	140,6 ± 23,2
20,1 - 30,0	8	16,3 ± 2,5	19,0 ± 3,2	144,5 ± 21,3

Как видно из таблицы, достоверных различий в исследуемых показателях экспрессии катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина) с учетом пола, возраста и размеров образования у больных адренокортикальным раком, не выявлено.