Метаболический синдром: маркеры индивидуальной предрасположенности, диагностикА доклинической стадии, обоснование тактикИ ведения пациентов (стр. 7 )

Структурно-функциональное состояние поджелудочной железы

при метаболическом синдроме

Исследованием экзокринной функции поджелудочной железы 126 пациентов с МС, характеризовавшихся нормогликемией натощак, установлено снижение показателей базальной секреции у 62,7%, удельный вес которого в стимулированном секрете достигал 83,6% (р = 0,001 по критерию Ван дер Вардена). Вторым по частоте вариантом её нарушений был диспанкреатизм (рис. 1), выявленный в базальном секрете у 23,9% пациентов. Имевшая место в 71,9% случаев трансформация базального диспанкреатизма в стимулированную гипофункциональность (р = 0,01 по критерию Ван дер Вардена) позволяет рассматривать диспанкреатизм у пациентов с «нормогликемическим» МС как предстадию экзокринной недостаточности.

я

я

Рис. 1. Состояние панкреатической секреции у пациентов с «нормогликемическим»

метаболическим синдромом

Изучение влияния нарушений липидного обмена на деятельность поджелудочной железы путем сравнения частоты внешнесекреторной недостаточности у тучных с нормо - и гиперлипопротеинемиями (ГЛП) позволило установить более частую, чем при нормолипемии, гиопосекерцию при IIа, IIб и IV типах ГЛП по Фредриксону (рк - ГЛП IIa = 0,001; pк – ГЛП IIб = 0,05; рк – ГЛП IV = 0.01).

Оценка инкреторной функции по Штауб-Трауготту позволила установить снижение функционального резерва β-клеток у 72,2% обследованных, проявлявшееся "двугорбыми" гликемическими кривыми, которые, как правило, встречались при тех же типах ГЛП.

Реографическая оценка внутрипанкреатической гемодинамики у 42 тучных позволила установить пропорциональное степени абдоминально-висцерального ожирения (АВО) и возраста пациентов снижение интенсивности терминального кровообращения (ПИТК), обусловленное как повышением тонуса фармакологически более инертных прекапиллярных сфинктеров и артерио-венозным шунтированием, так и органическими изменениями сосудов микроциркуляторного русла (рис. 2).

 

Рис. 2. Изменение показателя интенсивности терминального кровообращения

в динамике ожирения и его связь с панкреатической гипосекрецией.

При исследовании корреляционных отношений (рис. 2) реографических показателей внутрипанкреатического кровообращения с внешне - и внутрисекреторными было отмечено, что гипосекреторные нарушения железы ассоциировались со снижением показателя интенсивности терминального кровообращения (ПИТК), пропорциональным степени ожирения.

Отсутствие сведений о морфологическом субстрате панкреатических расстройств при МС на ранних стадиях ожирения и в динамике его развития определило целесообразность морфофункционального и гистоэнзимологического исследования поджелудочной железы крыс с экспериментальной моделью МС.

Результаты исследования, проведенного на 42 нелинейных белых крысах обоего пола, свидетельствуют о том, что систематическая алиментарная перегрузка ведет к пропорциональному степени ожирения увеличению массы поджелудочной железы (1158,5 ± 163,7 мг при I степени против 1836 ± 187,8 мг при III степени; р = 0,01) и площади ее ацинусов (2939,5 ± 799,3 мкм2 при I степени против 5457,9 ± 873,9 мкм2 при III степени; р = 0,001).

Обращало внимание, что изменение содержания зимогена в апикальной части панкреоцитов тучных крыс носило фазовый характер: оно увеличивалось от I степени ожирения ко II и резко снижалось при III степени, сопровождаясь выраженной дегрануляцией мембран шероховатой эндоплазматической сети и достоверным (р < 0,05 - 0,01) снижением зрелости гранул зимогена. Было также отмечено, что с увеличением массы тела животных апикальная ориентация секреторных гранул нарушалась, а преобладающей формой секреторного белка становился прозимоген, крупные гранулы которого нередко находились в состоянии контакта с апикальной плазмолеммой, свидетельствующего о "экспорте некондиционного ферментного белка" напряженно функционирующей ацинарной клеткой (рис. 3).

ГЗ – электронноплотные гранулы зимогена ЦАП – центроацинозный проток Я – ядро ацинарной клетки ГПЗ – гранулы прозимо- гена

Рис. 3. Панкреатическая экзосекреция у животных контрольной группы (К),

при II степени ожирения (1) и при III степени ожирения (2)

Исследование ядерно-цитоплазматических отношений позволило установить прогрессировавшее по мере увеличения массы тела снижение белковосинтетической и внутриклеточной регенераторной активности. Это подтверждалось прогрессировавшим от I к III степени ожирения снижением РНК в ацинарных клетках, учащением ультрамикроскопического феномена "рассыпания рибосом", а также отрицательной динамикой активности Г-6-ФДГ, ЦХО и прогрессировавшим от I к III степени ожирения снижением коэффициента энергетической эффективности митохондрий (р < 0,05 - 0,001).

При обзорном гистологическом и ультраструктурном исследовании препаратов отмечено пропорциональное массе тела животных учащение признаков дистрофических, некробиотических и некротических изменений ацинарных клеток, внутридольковой и междольковой гистиолимфоцитарной инфильтрации, периацинарного разрастания коллагеновых волокон с появлением признаков склероза междольковой соединительной ткани и втяжения капсулы (рис. 4).

Д

Ж

Е

Г

Рис. 4. Морфологический субстрат функциональных панкреатических нарушений при метаболическом синдроме (А – фрагментация клеточной мембраны; Б – редукция крист митохондрий; В – фокальный лизис цитоплазмы (ФЛЦ) и множественные аутофагосомы (АФС); Г, Д – кариолизис при II и III ст. ожирения; Е – внутридольковая гистиолимфоцитарная инфильтрация; Ж – фиброзные изменения с втяжением капсулы при III степени ожирения).

У 70% крыс с III степенью ожирения имели место умеренно выраженная дистрофия пролиферирующего эпителия протоков, аденоматозные их изменения, перидуктальное (периканаликулярное) разрастание рыхлой соединительной ткани и перидуктальный (периканаликулярный) склероз.

Изменения в регионарной сосудистой системе характеризовались появлением агрегации форменных элементов, появлением тучных клеток по ходу прекапилляров, набуханием эндотелиальных клеток капилляров, утолщением их стенок с появлением коллагеновых волокон, активным функционированием артерио-венозных анастомозов, (рис. 5).

А. Более частое появление тучных клеток по ходу прекапилляров (р 2-3 ст. = 0,02)

Б. Набухание эндотелиальных клеток и утолще

Б

А

ние стенок капилляров (р 2-3 ст. = 0,05)

В. Внутрисосудистая агрегация форменных элементов крови (р 2- 3 ст. = 0,03)

Г. Артерио-венозное шунтирование

(р 2 - 3 ст.- К = 0,02)

В	Г

 

Рис. 5. Изменения в сосудах поджелудочной железы при метаболическом синдроме

Таким образом, являясь естественным ходом приспособительной реакции железы к алиментарным перегрузкам, изменения внешнесекреторного ее отдела в условиях избытка жиров и углеводов и относительного дефицита белка могут быть чреваты появлением дистрофических, некробиотических и некротических процессов. Такого рода изменения могут быть обусловлены как сокращением времени, необходимого для восстановления структурных затрат, связанных с производством и экспортом белкового продукта, использованием структурных белков цитоплазмы для синтеза пищеварительных ферментов ( с соавт. , 1974), так и с наступающим при III степени ожирения "срывом метаболической адаптации" и нарушением восстановительных реакций биосинтеза. Последнее, очевидно, отрицательно сказывается на процессе созревания зимогена и лежит в основе "экспорта некондиционного продукта".

Изменения островкового аппарата характеризовались аналогичной закономерностью: гипертрофией β-клеток при I степени ожирения, нараставшей от II к III степени ожирения инкрецией проинсулина [снижение коэффициента зрелости гранул инсулина с 0,98±0,017 при I степени до 0,90±0,020 при III степени у самок (р<0,01) и с 0,93±0,015 до 0,84±0,037 - у самцов соответственно (р<0,05)], дегрануляцией β-клеток, появлением признаков дегенеративных изменений и соединительнотканного перерождения отдельных островков (рис. 6).

А	В
Б

 

Рис. 6. Изменения островкового аппарата поджелудочной железы при метаболическом синдроме (А – β-клетки островков интактной крысы; Б – уменьшение альдегид-фуксиновых гранул в β-клетках островков крысы со II степенью ожирения; В – разрастание грубых коллагеновых волокон в островках Лангерганса крысы с III степенью ожирения)

Анализ структурно-функционального состояния сердца и сосудов

микроциркуляторного русла при метаболическом синдроме

Структурно-геометрические параметры левых камер сердца у пациенток с МС без СД 2 типа характеризовались переходом нормальной (эллипсоидной) формы ЛП в сферическую (табл. 13), о чем свидетельствовали достоверно более высокие, в сравнении с контрольной группой, значения ИС ЛП (р = 0,0001). Ремоделирование ЛП у пациентов с СД 2 типа отличалось дальнейшим нарастанием сферичности и увеличением его размеров.

Таблица 13

Структурно-геометрические показатели сердца у женщин в динамике МС

Группы Показатели	Контрольная группа (к) (n = 51)	Группа МС без СД 2 типа (1) (n = 89)	Группа МС с СД 2 типа (2) (n = 21)	Р (1-к)	Р (2-к)	P (1-2)
ЛП, см	3,4 (3,31÷3,4)	3,47 (3,245÷3,74)	3,7 (3,55÷3,78)	0,124	0,0001*	0,019*
ИС ЛП, усл. ед.	0,62 (0,61÷0,63)	0,77 (0,69÷0,81)	0,75 (0,68÷0,84)	0,0001*	0,0001*	0,851
ТМЖПд, см	0,84 (0,8÷0,9)	0,92 (0,74÷1,05)	1 (0,7÷1,1)	0,158	0,184	0,798
ТЗСЛЖд, см	0,9 (0,84÷1,0)	0,90 (0,75÷1,03)	0,95 (0,75÷1,05)	0,741	0,613	0,739
ТМЖПд/ТЗСЛЖд усл. ед.	0,9 (0,8÷1,0)	1,01 (0,99÷1,11)	1,03 (1÷1,08)	0,0001*	0,0001*	0,798
ОТ МЖП, усл. ед.	0,35 (0,32÷0,36)	0,40 (0,35÷0,43)	0,43 (0,28÷0,45)	0,013*	0,173	0,715
ОТ ЗСЛЖ усл. ед.	0,36 (0,35÷0,40)	0,39 (0,34÷0,43)	0,41 (0,3÷0,44)	0,456	0,287	0,707
ОТС, усл. ед.	0,36 (0,33÷0,38)	0,39 (0,34÷0,43)	0,41 (0,29÷0,44)	0,099	0,195	0,628
ИКДР, см/м2	2,50 (2,39÷2,59)	2,49 (2,33÷2,60)	2,40 (2,26÷2,80)	0,537	0,644	0,343
ИКСР, см/м2	1,95 (1,89÷2,04)	1,64 (1,48÷1,74)	1,66 (1,49÷1,97)	0,0001*	0,016*	0,147
ИММЛЖs, г/см2	78,77 (74,89÷89,96)	85,52 (66,21÷101,11)	110,79 (77,4÷100,10)	0,338	0,009*	0,116
ИММЛЖр, г/м	33,73 (31,92÷36,95)	47,18 (38,77÷55,61)	55,61 (40,71÷57,88)	0,0001*	0,0001*	0,232
ИОМ, мл/г	0,63 (0,57÷0,67)	0,61 (0,54÷0,74)	0,55 (0,52÷0,70)	0,932	0,245	0,319

Структурно-геометрические изменения ЛЖ у женщин с МС выражались в увеличении отношения ТМЖПд/ТЗСЛЖд и нарастании массы миокарда, причем, если она, будучи индексированной на площадь поверхности тела (ИММЛЖs), была достоверно больше значений контрольной группы лишь у пациентов с МС и СД 2 типа, то при индексации её на рост2,7 (ИММЛЖр), различие между контрольной группой и пациентами с МС без СД 2 типа становилось достоверным (р = 0,0001), при этом различия между показателями «клинических» и контрольной групп сохранялись и при коррекции по АД (значения были уравнены по САД 140 мм рт. ст.) (р = 0,003 и 0,001, для МС без СД 2 типа и с СД 2 типа соответственно).

При индексации ММЛЖ на площадь тела (ИММЛЖs > 95 г/м2, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2006) (Lang R. M. et al., 2006), частота гипертрофии ЛЖ составила у пациентов с МС без СД 2 типа – 20%, с СД 2 типа – 71,3%, а при использовании индексации на рост2,7 (ИММЛЖр>44 г/м2,7, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (20% и 76,2% соответственно, что свидетельствует о более высокой чувствительности ИММЛЖр, нежели ИММЛЖs (как критерия гипертрофии ЛЖ), особенно на ранних стадиях МС.

При сравнении частоты формирования различных типов ремоделирования ЛЖ в клинических группах выявлено (табл. 14), что нормальная геометрия ЛЖ чаще регистрировалась у пациентов с МС без СД 2 типа (60%), чем у больных c СД 2 типа (9,5%), тогда как эксцентрическая гипертрофия (ЭГ) достоверно чаще встречалась у пациентов с СД 2 типа (в 47,6% случаев против 13,3% при МС без СД 2 типа).

Таблица 14

Частота типов ремоделирования ЛЖ у женщин с МС

Группы	Типы ремоделирования
N	КP	ЭГ	КГ
1. МС без СД 2 типа (1), (n = 89)	60%	20%	13,3%	6,7%
2. МС с СД 2 типа (2), (n = 21)	9,5%	19,0%	47,6%	23,8%
р 1-2	0,001	0,844	0,01	0,08

Полученные результаты свидетельствуют о том, что при МС ещё до формирования СД 2 типа в каждом втором случае запускаются механизмы структурной перестройки левых камер сердца. Развитие СД 2 типа, как показателя прогрессирования МС (с сопутствующими ему гипергликемией, тканевой гипоксией, оксидативным стрессом и нарастающей гиперинсулинемией), способствует, наряду с АГ и ожирением, дальнейшему процессу ремоделирования левых отделов сердца с развитием преимущественно ЭГ - прогностически наиболее неблагоприятной.