На правах рукописи

ДМИТРИЕВ
Анатолий Николаевич

Метаболический синдром:

маркеры индивидуальной предрасположенности,

диагностикА доклинической стадии,

обоснование тактикИ ведения пациентов

14.01.04 – внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Екатеринбург – 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Мамедов Мехман Ниязи оглы

Ведущая организация:

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы

Защита диссертации состоится «_30_» __марта__ 2011 г. в __10__ часов на заседании Совета по защите докторских диссертаций Д 208.102.02, созданного при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 620028;

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава

7,

с авторефератом - на сайте ВАК: http://vak. *****

Автореферат разослан «____» _______________ 2011 г.

Ученый секретарь

Совета по защите докторских диссертаций

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

Актуальность

Актуальность проблемы метаболического синдрома (МС) определяется не только широкой его распространенностью (20-40%) (Ford E. S. et al., 2002; Mancia G. et al., 2007), высоким риском развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) (Hanson R. L. et al., 2002; Schmidt M. I. et al., 2005), артериальной гипертензии (АГ) (Vasan R. S. et al., 2002), коронарной болезни сердца (Eberly L. E. et al., 2006) и ХСН (Kenchaiah S. et al., 2002 ; Ingelsson E. et al., 2006), но и увеличением смертности от ИБС - на 40%, от АГ – в 2,5 - 3 раза, от осложнений СД 2 типа - в 4 раза (Ford E. S., 2005). Столь тревожная картина определяется, в том числе, поздней диагностикой и, соответственно, терапией МС.

Существующие критерии диагностики МС Adult Treatment Panel III (АТР III, 2003), ААСЕ (2002) и критерии Международной федерации диабета (IDF, 2005) с поправками на пол и возраст (Cook S. et al., 2003; De Ferranti S. D., 2004; Singh G. K., 2006; Jolliffe C. J., Janssen I., 2007) - инсулинорезистентность или окружность талии > 80 см для женщин, > 94 см для мужчин; ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л; артериальная гипертензия: 20-29 лет ‑ АД ≥ 121/79 мм рт. ст.; дислипидемия: 20-29 лет ‑ ТГ ³ 1,69 ммоль/л и/или ХСЛПВП < 1,29 ммоль/л для женщин, <1,04 ммоль/л для мужчин; уровень гликемии натощак > 5,6 ммоль/л или нарушение толерантности к глюкозе; гиперурикемия - ориентируют врачей на адекватные уже сформировавшейся патологии действия, в то время как маркеры индивидуальной предрасположенности к МС, критерии диагностики доклинической его стадии и время появления начальных изменений в жизненно важных системах организма, оптимальное для начала профилактических мероприятий и превентивной их терапии, пока не определены, равно как понятие термина МС (Guillausseau P. J., 2010) и единая, удовлетворяющая всех, классификация МС (Borch-Johnsen K., Wareham N., 2010; Simmons R. K. et al., 2010). Вместе с тем, появившиеся доказательства возможности обратного развития поражения органов-мишеней, в частности ремоделирования миокарда и диастолической дисфункции левого желудочка (Covan B. R., Yung A. A., 2009), при адекватном воздействии на ранние этапы формирования кластера патологических процессов при МС, указывают перспективное направление научного поиска – установление объективных критериев предрасположенности к МС и диагностики преморбидной его стадии, необходимых для определения оптимального времени начала профилактических мероприятий и превентивной терапии. Существующие проблемы и необходимость поиска путей их решения и определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Установить маркеры индивидуальной предрасположенности к МС, критерии диагностики доклинической его стадии, сформулировать новую концепцию понятия МС и тактики ведения групп повышенного риска.

Задачи исследования:

1.  Установить распространенность избыточного абдоминально-висцерального отложения жира (ЖСКТ) среди молодых людей с нормальными значениями ОТ и ИМТ и особенности взаимосвязей избыточной ЖСКТ и традиционных показателей абдоминального ожирения (ОТ, ИМТ) с лабораторными составляющими МС для обоснования значимости избыточной ЖСКТ для диагностики доклинической (преморбидной) стадии МС.

2.  Выделить совокупность элементов дерматоглифической картины, свойственную пациентам с МС («метаболический морфогенотип»), как маркера индивидуальной предрасположенности к МС.

3.  Установить особенности экзо - и эндокринной функции поджелудочной железы пациентов с МС и характер морфо-функциональных изменений на разных стадиях его развития в эксперименте.

4.  Показать связь структурно-функциональных изменений поджелудочной железы с метаболическими и сосудистыми нарушениями при разных степенях ожирения в эксперименте.

5.  Оценить структурно-функциональные параметры сердца на разных стадиях развития МС и особенности корреляционных отношений структурно-функциональных параметров сердца с избыточной ЖСКТ, антропометрическими и лабораторными составляющими МС на разных стадиях его развития

6.  Оценить состояние показателей микроциркуляции на разных стадиях развития МС, их взаимосвязи с уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и структурно-функциональными параметрами сердца для обоснования стадийности развития МС.

7.  Сформулировать концепцию понятия МС, установления индивидуальной предрасположенности, диагностики доклинической его стадии и тактики ведения групп повышенного риска.

Научная новизна

Сформулирована новая концепция понятия МС, установления индивидуальной предрасположенности, диагностики доклинической его стадии и тактики ведения пациентов.

Результаты исследования с использованием официально признанного в классической генетике метода – медицинской дерматоглифики – позволили впервые установить совокупность элементов дерматоглифической картины, тесно коррелирующей с совокупностью антропометрических и лабораторных параметров метаболического синдрома (МС), предлагаемую в качестве маркера индивидуальной предрасположенности к МС («метаболический морфогенотип») и основы для формирования групп повышенного риска по развитию МС из практически здоровых молодых людей.

Предложен новый принцип классификации стадий МС, базирующийся на определении жировой составляющей композиции тела (ЖСКТ) и уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) - Патент № 000 Российская Федерация, «Способ диагностики стадий метаболического синдрома»; , , ; заявл. 21.04.2006; опубл. 10.04.2008 // Изобретения. Полезные модели : офиц. бюл. – М. : ФИПС, 2№ 10. – с. 365.

Установлена высокая теснота связей избыточной ЖСКТ молодых людей, имеющих нормальные значения окружности талии и индекса массы тела, с антропометрическими и лабораторными параметрами МС, послужившая основанием рассматривать избыточную ЖСКТ в качестве простого в исполнении и надежного критерия диагностики доклинической его стадии у лиц данной категории (Положительное решение «Роспатента» от 23.07.10 о выдаче патента на изобретение: «Способ биоимпедансного выявления предиктора (предвестника) метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа у молодых людей с нормальной массой тела» , , [и др.]; заявл. 20.07.2008).

Доказано, что структурно-функциональные сердечно-сосудистые и панкреатические нарушения развиваются ещё на «нормогликемической» стадии МС, инициируются избыточной ЖСКТ и при присоединении сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) склонны к прогрессированию.

Предлагается рассматривать повышенную инкрецию проинсулина напряженно функционирующими β-клетками как функциональную составляющую инсулинорезистентности, а выявленные дегенеративные изменения ацинарных клеток и клеток эпителия протоков – потенциальной основой снижения возможностей их трансдифференцировки в β-клетки и условием, способствующим развитию СД 2 типа.

Практическая ценность работы

Использование дерматоглифических маркеров индивидуальной предрасположенности к МС («метаболического морфогенотипа») позволит формировать из практически здоровых молодых людей группу повышенного риска и обосновать сроки начала профилактических мероприятий.

Доказательства наиболее сильной взаимосвязи ЖСКТ с величиной АД, лабораторными составляющими МС и структурно-функциональными изменениями сердца и микрососудов дадут практическим врачам критерий диагностики доклинической стадии МС (избыточная ЖСКТ) и послужат обоснованием необходимости раннего начала его профилактики и превентивной терапии.

Дополнение классификации МС стадиями, дифференцирующимися по величине ЖСКТ и HbA1c, позволит объективизировать показания к превентивной (анти-гипергликемической) терапии МС.

Алгоритм ранней диагностики МС и тактики ведения таких пациентов в условиях поликлиники позволит упорядочить действия врачей первичного звена, повысить эффективность профилактики МС и ассоциированных с ним висцеральных поражений и СД 2 типа и, тем самым, улучшить качество и продолжительность жизни пациентов.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российской конференции эндокринологов (Санкт-Петербург, сентябрь 2003), 12th European congress on Obesity (Helsinki, 2003. May 29 – June 1), на 5 съезде ВНОГР (Москва, 5-6 февраля 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 30.10 – 3.11.2006), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 24-27 мая 2008 г.), Региональной конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 19 февраля 2008), IV Всероссийском съезде физиологов с международным участием (Екатеринбург, 2009), II Международном конгрессе по сахарному диабету (Москва, 2009 г.), 11 Конгрессе Средиземноморской группы по изучению диабета (Мalta, 24-25 April 2009), Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), XIV Международном конгрессе по реабилитологии в медицине и иммунореабилитации (Тель-Авив, Израиль, 17-20 октября 2009), I Евразийском конгрессе кардиологов (Астана, 2009), Всероссийской конференции «Сердечная недостаточность-2009». (Москва, 14-15 декабря 2009), научно-практической конференции, посвященной 90-летию Окружного военного клинического госпиталя № 000 (Екатеринбург, 18 февраля 2010), Ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 25 февраля 2010 г.), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 23-26 мая 2010 г.), на расширенном заседании кафедры внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО УГМА (Екатеринбург, 12 октября 2010) и на заседании научной проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО УГМА Росздрава (3 ноября 2010).

Публикации

По материалам исследования опубликовано 58 научных статей, в том числе 25 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ для публикации материалов докторских диссертаций.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций (включая алгоритм выявления предрасположенности к МС, диагностики доклинической его стадии и тактики ведения пациентов группы повышенного риска), списка использованной литературы из 153 отечественных и 350 зарубежных работ, приложения (14 рисунков и 3 акта внедрения результатов исследования в учебный процесс).

Текст диссертации изложен на 323 страницах машинописи и иллюстрирован 88 таблицами и 30 рисунками.

Положения, выносимые на защиту:

1.  Избыточная жировая составляющая композиции тела (ЖСКТ) выявляется у большинства молодых людей с нормальными значениями ИМТ и ОТ, ассоциируется с наследственной предрасположенностью к компонентам МС и, находясь в более тесной связи с лабораторными составляющими МС, может рассматриваться в качестве критерия диагностики доклинической (преморбидной) стадии МС.

2.  Совокупность элементов дерматоглифической картины, характерная для молодых людей с увеличенной ЖСКТ при нормальных значениях ОТ и ИМТ и для пациентов с полным МС (СД 2 типа), находится в тесной взаимосвязи с антропометрическими и лабораторными его компонентами, что позволяет рассматривать её в качестве маркера индивидуальной предрасположенности к развитию МС и СД 2 типа.

3.  Панкреатические нарушения (преимущественно гипофункциональные) появляются на нормогликемической стадии МС, тесно связаны как с антропометрическими параметрами, типами ГЛП, так и с состоянием регионарного кровообращения.

4.  Причиной структурно-функциональных панкреатических нарушений являются внутриорганные метаболические и сосудистые расстройства, ведущие к снижению восстановительных реакций биосинтеза и, возможно, снижение пула структурных белков вследствие увеличенной экскреции прозимогена и инкреции проинсулина усиленно функционирующими панкреоцитами.

5.  Структурно-геометрические и функциональные изменения сердца развиваются на «нормогликемической» стадии МС, а с присоединением СД 2 типа усугубляются прогрессирующим нарушением геометрии ЛП и ЛЖ и нарастающим снижением диастолической, насосной и сократительной функции ЛЖ.

6.  Выраженность изменений структуры и функции сердца у пациентов с «нормогликемической» стадией МС в наибольшей степени связана с ЖСКТ, а при СД 2 типа – с инсулинорезистентностью, гипергликемией и уровнем HbA1c.

7.  Mикроциркуляторные расстройства появляются на «нормогликемической» стадии МС, при присоединении СД 2 типа усугубляются необратимым снижением интенсивности кровотока и взаимосвязаны как с компонентами МС, так и со структурно-функциональным состоянием сердца.

8.  Ранняя диагностика нарушений углеводного обмена должна базироваться на определении уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c), предлагаемого, наряду с избыточной ЖСКТ, в качестве одного из критериев при определении стадии МС.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Диссертационная клинико-экспериментальная работа выполнена на базе кафедры внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии (зав. – д. м.н., проф. ) и ЦНИЛ ГОУ ВПО УГМА Росздрава (зав. - д. м.н., проф. ). Дерматоглифический раздел исследования выполнен при непосредственном участии д. м.н. - ведущего научного сотрудника Института иммунологии и физиологии УрО РАН, (директор – академик РАН и РАМН, д. м.н., профессор ), нашедшем отражение в совместных научных публикациях.

Объекты исследования

В соответствии с целью и поставленными задачами в одномоментное сравнительное исследование были включены 1100 пациентов: 458 практически здоровых молодых людей с нормальными значениями ОТ и ИМТ в возрасте 18-25 лет, 251 пациент с «нормогликемическим» МС, 91 тучный пациент 39-49 лет с МС и СД 2 типа продолжительностью до 10 лет, в стадии компенсации по углеводному обмену, без клинических признаков осложнений и клинически значимых признаков сопутствующей патологии на момент обследования, 300 практически здоровых лиц сопоставимого пола и возраста – группа контроля, в том числе 80 – сопоставимых по возрасту и полу с больными СД 2 типа (группа «дерматоглифического контроля» для пациентов с СД 2 типа).

Экспериментальный раздел работы выполнен на 42 нелинейных белых крысах: 31 – с экспериментальной моделью МС (модификация модели Sevilla L., 1999), 11 – контрольная группа.

Методы исследования

1.  В клиническом разделе

а) Общеклинические,

б) Специальные

ü  лабораторные (обследование женщин проводились в 1 фазе менструального цикла), выполнены в Центре клинической и лабораторной диагностики г. Екатеринбурга (директор – д. м.н., профессор ):

-  ОГТТ (кроме больных СД 2 типа), ИРИ, С-пептид, HOMA-IR, HbA1c,

-  исследование панкреатического секрета в дуоденальном аспирате.

ü  инструментальные

-  определение ЖСКТ (BF 306, Omron – Япония),

-  холтеровское мониторирование ЭКГ,

-  Эхо-КГ,

-  компьютерная биомикроскопия коньюнктивы,

-  реография поджелудочной железы (по ),

-  дерматоглифическое исследование аппаратно-программным комплексом (г. Миасс – Россия).

2. В экспериментальном разделе (выполнен при активном участии ст. н. с. ЦНИЛ ГОУ ВПО УГМА Росздрава, к. м.н. и ст. лаборанта ):

а) светооптическая и электронная микроскопия препаратов из ткани поджелудочной железы с морфометрией структурных её элементов;

б) гистохимическое исследование (окраска на зимоген по Гейденгайну, нa нуклеиновые кислоты по Браше и Фейльгену с соответствующими контролями; определение активности Гл-6-ФДГ, МДГ, ЛДГ, СДГ, НАД●Н2●ДГ, ЦХО).

Статистическая обработка материала проведена с использованием пакета прикладных программ “Statistica” (версия 6.0), SPSS (версия 17.0).

Нормальность распределения данных проверялась дескриптивными методами и с применением критерия согласия распределе­ний Шапиро-Уилкса. Значения всех изучаемых переменных имели распределение близкое к нормальному. Непрерывные величины были представлены в виде медианы и 25 и 75 процентилей (Ме, 25÷75%), для статистической обработки были использованы непараметрические критерии. Достоверность корреляции определялась с помощью рангового коэффициента Спирмена. Для исключения ложных корреляций использовались частные коэффициенты корреляций. Определение статистической значимости различий непрерывных величин проводилось с использованием U-критерия Манна-Уитни. При сравнении дискретных переменных использовался критерий χ2 Пирсона с коррекцией по Йетсу. Значимость различий частот в группах оценивалась с помощью критерия χ². Для определения интенсивности линейной взаимосвязи независимой и зависимой переменных, с учётом влияния других переменных, построения моделей прогнозирования независимых переменных с учетом изменения зависимых применялся метод пошаговой множественной линейной регрессии. Достоверный уровень значимости определялся при значении р < 0,05, в том числе и для критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая характеристика обследованных лиц

Обследованные молодые люди были сопоставимы по полу, возрасту, характеру и качеству питания, а также по уровню физических нагрузок. Лица основной группы характеризовались лишь избыточной ЖСКТ (ЖСКТжен. = 26% против 14,59% в контрольной группе, р = 0,0001; ЖСКТмуж. = 19,3% против 13% в контрольной группе, р = 0,002), а группа сравнения (с неполным МС) – более высокими значениями ЖСКТ (ЖСКТжен. = 30,77%, р = 0,02; ЖСКТмуж. = 24,8%, р = 0,04) и величин ряда традиционных антропометрических (ИМТжен. = 23,2 кг/м2, р = 0,016; ИМТмуж. = 25 кг/м2, р = 0,148; ОТжен. = 76,3 см, р = 0,026; ОТмуж. = 84 см, р = 0,019) и лабораторных показателей, характерных для МС (табл

Избыточная ЖСКТ выявлена у 63,8% молодых женщин и у 53,78% молодых мужчин с нормальными значениями антропометрических показателей, включая ИМТ, и ассоциировалась с наследственной предрасположенностью к ожирению (у 73,4% и 48,7% соответственно), к СД 2 типа (у 41,3% и 23,5%), прослеживавшейся преимущественно по материнской линии, а также к АГ (у 51% и 45,6%), к дислипидемии (у 37,2% и 25,8%) и к нескольким компонентам МС одновременно (у 41,3% и 23,5% соответственно).

Таблица 1

Характеристика лабораторных показателей обследованных молодых женщин

Группы

Признаки

Группа К

(контрольная),

n = 70

Группа 1

(основная)

с высокой ЖСКТ,

n = 110

Группа 2

(сравнения) с неполным МС,

n = 40

Р

(к-1)

Р

(к -2)

Р

(1-2)

ХС,

ммоль/л

3,88

(3,38÷4,14)

4,21 (3,79÷4,68)

4,67

(4,2÷5,49)

0,132

0,008*

0,036*

ХС ЛПВП, ммоль/л

1,45

(1,02÷1,7)

1,39

(1,00÷1,62)

0,92

(0,78÷1,21)

0,055

0,015*

0,041*

ХС ЛПНП, ммоль/л

1,15

(1,02÷1,37)

2,16

(1,92÷2,73)

3,1

(2,31÷3,44)

0,059

0,001*

0,01*

ТГ,

ммоль/л

0,7

(0,6÷0,87)

0,82 (0,73÷1,72)

1,7

(0,95÷2,38)

0,083

0,02*

0,061

Глюкоза, ммоль/л

4,89

(3,6÷5,0)

4,92

(4,1÷5,37)

5,2

(4,9÷5,9)

0,112

0,012*

0,079

ИРИ,

мМЕ/мл

4,24

(1,37÷5,36)

6,63

(4,86÷12,14)

11,07

(7,4÷14,67)

0,067

0,023*

0,151

HbA1c,

%

4,9

(4,1÷5,5)

5,3

(4,41÷5,9)

5,66

(4,7÷6,4)

0,119

0,018*

0,093

Моч. к-та, мкмоль/л

218,6

(128,4÷278,3)

235,1 (144÷337)

240,1

(152,0÷358,0)

0,320

0,127

0,357

С-пептид,

нг/мл

1,4

(0,79÷2,2)

1,52

(0,97÷2,47)

3,13

(1,81÷3,8)

0,712

0,01*

0,012*

HOMA-IR

1,27

(0,55÷2,1)

1,35

(0,97÷2,25)

3,34

(2,1÷5,86)

0,413

0,004*

0,036*

Таблица 2

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9