Контраст-индуцированная нефропатия в интервенционной кардиологии и ангиологии (стр. 1 )

на правах рукописи

КОНТРАСТ-ИНДУЦИРОВАННАЯ НЕФРОПАТИЯ В ИНТЕРВЕНЦИОННОЙ КАРДИОЛОГИИ И АНГИОЛОГИИ

14.01.05 – Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2010

Работа выполнена в Центре Эндохирургии и Литотрипсии

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Заза Александрович Кавтеладзе

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Сергей Александрович Абугов

Доктор медицинских наук, профессор Анатолий Николаевич Самко

Доктор медицинских наук Сергей Владимирович Роган

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт

им. МЗ РФ

Защита состоится «13» мая 2010 года в 14 часов

на заседании Диссертационного 850.018.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций Москва, .

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-практического Центра Интервенционной Кардиоангиологии Департамента здравоохранения города Москвы по адресу: 101000 Москва, Сверчков пер., дом 5. _______________________________________________________________

Автореферат разослан «____» 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета,

к. м.н. Ирина Евгеньевна ЧернышоваЧернышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Заболевания сердца и сосудов - основная причина смертности в индустриально развитых странах. Для адекватной оценки, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний огромное значение приобретает качественная и точная диагностика, в том числе визуализация сердца и сосудов. Внутривенное или внутриартериальное введение рентгеноконтрастных веществ (или просто контрастных веществ) позволяет точно определить анатомию сосудов, характер и локализацию поражений в них, оценить особенности кровоснабжения различных органов и тканей. Без такой информации современное лечение было бы просто невозможным. Селективная ангиография и рентгеноконтрастная компьютерная ангиография с введением контрастных веществ (КВ) применяется в практической медицине повсеместно. Поэтому вопросы безопасности рентгеноконтрастного исследования или вмешательства с использованием контрастных веществ приобретают важное значение.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в разработке КВ, они обладают рядом неблагоприятных эффектов, в т. ч. нефротоксичностью. Предотвращение нефротоксического действия КВ, т. н. контраст-индуцированной нефропатии (КИН), остается актуальной проблемой, т. к. известно, что нередко КИН является предвестником хронической почечной недостаточности, которая ухудшает прогноз (McCullough, P. A. et al. 1997, Rihal, C. S. et al. 2002). Эндоваскулярные вмешательства все чаще проводят у тяжелых больных старшей возрастной группы с мультифокальным атеросклерозом, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, хроническими заболеваниями почек и др. Сами вмешательства становятся более сложными, нередко многоэтапными, с применением большого объема КВ. Активное применение рентгеновской компьютерной томографии на диагностическом этапе с внутривенным введение КВ, увеличивает не только суммарную лучевую нагрузку, но и нефротоксичность.

Диссертационная работа посвящена актуальной теме – предотвращению КИН у больных, которым проводят эндоваскулярные вмешательства на сердце и периферических артериях, т. к. именно при эндоваскулярных вмешательствах, в отличие от диагностических процедур, риск развития КИН наибольший.

Рентгеноконтрастные вещества и контраст -

индуцированная нефропатия.

Осмолярность и вязкость КВ. КВ различаются не только по химической структуре и молекулярной массе, но и по своим физико-химическим свойствам. КВ представляют собой органические соединения, содержащие бензольное кольцо и атомы йода, и различаются между собой по химическому строению, по количеству ионизированных или неионизированных атомов йода. Различия в химической структуре определяют хемотаксичность при взаимодействии КВ с органами и тканями. Они же определяют и физико-химические различия КВ, такие как осмолярность и вязкость. Осмолярность раствора определяется количеством растворимых в ней частиц - электролитов, соответственно, осмолярность КВ будет определяться количеством атомов йода и осмолярно активных ионов. КВ содержащие ионизированный йод обладают значительно большей осмолярностью, чем неионные КВ. Вязкость раствора обусловлена свойством текучих тел оказывать сопротивление перемещению одной их части относительно другой. Крупномолекулярные соединения обладают большей вязкостью, чем низкомолекулярные. Соответственно, КВ, молекула которых содержит два бензольных кольца - димеры, обладают большей вязкостью, чем мономерные КВ, в состав которых входит одно бензольное кольцо.

Ионные КВ первого поколения, например меглумина диатризоат (Урографин, Шеринг, Германия), содержали бензольное кольцо с тремя

атомами йода и отличались в 5-6 раз более высокой осмолярностью, чем плазма. (Parfrey P. S. et al. 1989, Davidson S. J. et al. 1989, Rudnik M. R. et al. 1995). Осмолярность плазмы, которая в обычных условиях является величиной довольно постоянной, при введении КВ в больших объемах быстро возрастает. Гиперосмолярная плазма влияет на функцию почек и после введения КВ нередко возникает преходящая, острая почечная дисфункция - КИН (Schwab S. J., et al. 1989, Cigarroa R. G. et al. 1989, Lautin E. M. et al. 1991).

В отличие от высокоосмолярных КВ первого поколения осмолярность современных неионных КВ, таких как Йогексол (Омнипак, Джи И Хелскеа, США), Йопромид (Ультравист, Шеринг, Германия), Йоверсол (Тайко Хелскеа Груп АГ, Швейцария) значительно ниже (500 – 850 мкосмол/кг). Низкосмолярные КВ менее токсичны для почек и значительно реже вызывают КИН по сравнению с высокоосмолярными КВ (Lautin E. M. et al. *****dnick M. R. et al. 1994, Barret B. J. ey al. 1994, Solomon et al. 1998). Ожидалось, что КВ с меньшей осмолярностью (сравнимой с осмолярностью плазмы) могли бы быть еще менее токсичными для почек. Таковы были предпосылки для создания изоосмолярных КВ с осмолярностью, равной осмолярности плазмы (Aspelin P. et al. 2003). Cегодня единственное изоосмолярное КВ применяемое в практической медицине, это Йодиксанол (Визипак, Джи И Хелскеа, США). Осмолярность Йодиксанола 290 мкосмоль/кг. Однако, из-за димерного строения молекулы Иодиксанола (два бензольных кольца) вязкость его выше, чем у других КВ. А вязкость, по некоторым данным, отрицательно влияет на функцию почек и токсическое действие на почки выше у более вязких КВ (Schwab S. J., et al. 1989, Cigarroa R. G. et al. 1989, Lautin E. M. et al. 1991). Идеальное КВ, сочетающее изоосмолярность с низкой вязкостью, с небольшим содержанием неионизированного йода и обеспечивающее качественную визуализацию, еще не синтезировано.

В связи с широким распространением рентгеноконтрастных методов диагностики и лечения, применением их в амбулаторной практике и экстренной помощи, с неизбежным старением населения и утяжелением контингента больных, возрастает и риск развития КИН. Проблема становится междисциплинарной. Неудивительно, что вопросам КИН в последние годы посвящено большое количество исследований (Mehran R. Et al. 2004, Nikolsky E. et al. 2005, Liss P. et al. 2006, с соавт., 2007, Solomon R, 2009) . Хотя клинические последствия КИН хорошо известны, многое в ее патогенезе остается неясным. Недостаточно изучена эффективность различных методов профилактики КИН. Какой из современных КВ наиболее безопасно, окончательно не установлено.

Цели и задачи диссертации.

Цель исследования – изучить сравнительную нефротоксичность различных изоосмолярных и низкоосмолярных рентгеноконтрастных веществ, применяемых в интервенционной кардиологии и ангиологии и разработать систему мер профилактики и лечения контраст-индуцированной нефропатии.

Задачи исследования:

1.  Сравнить нефротоксичность изоосмолярных и низкоосмолярных неионных рентгеноконтрастных веществ: Йодиксанола, Йогексола, Йоверсола и Йопромида с целью определения наиболее безопасного контрастного вещества для применения в интервенционной кардиологии и ангиологии.

2.  Изучить прогноз в ближайшем и отдаленном периодах у больных с контраст-индуцированной нефропатей после эндоваскулярных вмешательств.

3.  Оценить влияние факторов риска на частоту развития контраст-индуцированной нефропатии.

4.  Оценить эффективность методов профилактики контраст-индуцированной нефропатии.

5.  На основании полученных результатов выработать практические рекомендации по снижению риска развития контраст-индуцированной нефропатии и лечения ее последствий.

Научная новизна.

В работе впервые оценивается риск, связанный с применением четырех современных изоосмолярных и низкоосмолярных веществ, применяемых в интервенционной кардиологии и ангиологии. В работах, посвященных данной теме, в основном оценивали риск развития КИН при проведении диагностических процедур, при которых вводится относительно небольшой объем КВ, сравнивая два вида КВ. Показано, что при эндоваскулярных вмешательствах нет принципиальных преимуществ изоосмолярного контрастного вещества над низкоосмолярными. Впервые раздельно изучена динамика функционального состояния почек у больных с исходно нормальной и сниженной почечной функцией, проведен сравнительный анализ различных КВ. Впервые установлено, что КИН не является неизбежной после введения КВ даже у больных с умеренной почечной дисфункцией. Убедительно доказано, что выполнение простых, общедоступных средств по профилактике КИН позволяет значительно снизить вероятность почечной дисфункции. Выделены факторы риска развития КИН.

Впервые показано, что доступ в эндоваскулярной хирургии не влияет на частоту КИН.

Практическая значимость.

Вопросы безопасности КВ и их нефротоксичности при проведении эндоваскулярных вмешательств столь подробно изучаются впервые. Исследование одноцентровое, рандомизированное. Статистическая обработка данных проведена с применением методов вариационной статистики, что позволяет доверять полученным результатам.

На основе полученных данных впервые сформулировано понятие о группе невысокого риска развития КИН. С другой стороны, впервые показано, что при соблюдении мер по профилактике КИН даже у больных с повышенным риском можно избежать развития КИН, и более того, добиваться улучшения почечной функции.

Положения, выносимые на защиту. С целью уменьшения риска развития почечной дисфункции после введения КВ изучались различные вопросы. Во-первых, сравнивали группы, в которых применяли изоосмолярное КВ Йодиканол и низкоосмолярные КВ Йогексол, Йоверсол и Йопромид. Проведена сравнительная оценка влияния этих КВ на почечную функцию. Во-вторых, оценивали методику профилактики КИН путем длительной гидратации и применения антиокисдантов. В-третьих, сравнивали группы больных, у которых проводились эндоваскулярные вмешательства одноэтапно и двухэтапно (в течение 2 дней). В-четвертых, предпринята попытка оценить влияние типа эндоваскулярного доступа (транфеморального или трансрадиального) на риск развития КИН. В-пятых, выявлена прогностическая значимость КИН, в течение первого года после вмешательства.

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе отделений сердечно-сосудистой и лучевой диагностики Центра Эндохирургии и Литотрипсии.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась 11 февраля 2009 г. на очередном заседании учёного совета Научно-практического Центра Интервенционной Кардиоангиологии департамента здравоохранения г. Москвы. Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения работы были представлены на международной научной конференции «Интервенционная кардиоангиология – где мы находимся» (Анталия, апрель 2007 г.), III Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, март 2008 г.), Всероссийском съезде кардиологов (Москва, октябрь 2009 г.), ежегодной научно-практической конференции «Теория и практика современной кардиоангиологии» (Москва, ноябрь 2009 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, среди которых 6 статей, 2 главы в монографиях.

Структура и объём диссертации.

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение), содержит выводы и практические рекомендации. Список использованной литературы включает 123 работы, из них 8 работ отечественных авторов. Работа выполнена на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 20 рисунками и 3-мя клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Материал исследования: С 15 марта 2007 г. по 15 сентября 2008 г. методом случайной выборки (одинарной слепой рандомизации) рандомизировано 300 больных, поступивших в отделение сердечно-сосудистой хирургии ЦЭЛТ. Больные поступали в ЦЭЛТ для проведения эндоваскулярного вмешательства по поводу ИБС, стенозирующего атеросклероза периферических, сонных и почечных артерий, аневризмы аорты. В исследование не включали больных, которым проводили только диагностические исследования.

Из исследования исключено 37 пациентов: 7 больных, у которых в период госпитализации проводилось повторное эндоваскулярное вмешательство; 6 больных - из-за неполноценных лабораторных данных; 6 больных, которые были недоступны для наблюдения в отдаленном периоде, 18 больных, которым в накануне вмешательства проводили диагностическое исследование (они вошли в отдельную группу сравнения).

Оставшиеся 263 пациентов распределились в 4 группы: Группа Йодиксанола - 60 пациентов, которых эндоваскулярные вмешательства проводились с применением Йодиксанола (Визипак); Группа Йогексола - 70 пациентов, которым эндоваскулярные вмешательства проводились применением Йогексола (Омнипак); Группа Йоверсола (Оптирей) – 67 пациентов, которым эндоваскулярные вмешательства проводились с применением Йоверсола и группа Йопромида (Ульравистпациентов, которым эндоваскулярные вмешательства проводились с применением Йопромида

Рис. 1. Распределение больных по группам после рандомизации.

Критерии включения. В исследование включали больных старше 18 лет, с ангиографически подтвержденным диагнозом коронарного, церебрального или периферического атеросклероза, которым в отделении сердечно-сосудистой хирургии ЦЭЛТ проводили эндоваскулярные вмешательства - ангиопластику и эндопротезирование коронарных артерий (130 пациентов), периферических артерий (122 пациента), сонных артерий (5 пациентов), почечных артерий (2 пациента) и аорты (4 пациента).

Критерии исключения. Из исследования исключались больные с острым инфарктом миокарда, осложненным кардиогенным шоком, больные, находящихся на гемодиализе, регулярно получающие нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики цефалоспоринового ряда, метформин, петлевые диуретики, цитостатики. В исследование не включали больных с анемией (исходный уровень гемоглобина менее 100 г/л), с переливанием крови в период госпитализации, беременных женщин, а также больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями с ожидаемой продолжительностью жизни менее 1 года.

Определение КИН. Повышение уровня сывороточного креатинина (СК) на 25% и более от исходного уровня в течение 48 часов после интраартериального введения КВ, при отсутствии других очевидных причин почечной дисфункции квалифицировали как КИН.

Уровень СК определялся в венозной крови натощак на автоматическом биохимическом анализаторе Advia 1200 (SIEMENS-BAYER, США-Германия). Воспроизводимость результатов проверялась у 10 случайно отобранных пациентов. Разброс значений уровня СК, определенного дважды из одной порции крови, не превышал 5%. Нормальным значениям сывороточного креатинина (СК) соответствовали уровни < 95 мкмоль/л для женщин и < 110 мкмоль/л для мужчин. Для изучения почечной функции в динамике рассчитывали клиренс креатинина с учетом возраста и веса пациентов по формуле Кокрофта-Гоулта (Cockcroft-Gault).

РКК = (140 - возраст) х Вес (кг) х K

Креатинин Плазмы (мкмоль/л)

где РКК - расчетный клиренс креатинина, постоянная K равна 1,23 для мужчин и 1,04 для женщин.

Нормальным считали расчетный уровень креатинина (РКК) выше 60 мл/мин.

Почечная дисфункция (ПД) определялась как снижение РКК менее 60 мл/мин. В зависимости от уровня РКК больных мы условно разделили на три группы: с нормальным значением РКК - более 60 мл/мин; с незначительным снижением РКК - от 50 до 59 мл/мин; с умеренным снижением РКК - от 30 до 49 мл/мин; с выраженным снижением РКК - менее 30 мл/мин.

Методы, применяемые в исследовании.

Больные, включенные в исследование, проходили полный комплекс клинико-лабораторных исследований, включающих физикальный осмотр, ЭКГ, ультразвуковую допплерографию сердца, дупплексное сканирование магистральных артерий, по показаниям выполняли 64-срезовую мультиспиральную компьютерную ангиографию, селективную ангиографию и аортографию. По стандартной методике определяли общий клинический анализ крови, биохимические параметры крови, такие как уровень СК, мочевины, глюкозы натощак, электролитов, коагулограму. Определение уровня СК производилось натощак непосредственно до процедуры, на вторые и третьи сутки после вмешательства. Состояние больных оценивалось с использованием стандартизованного опросника по телефону или во время осмотра спустя 1 и 12 месяцев после вмешательства.

Ангиографическая диагностика и эндоваскулярное вмешательство проводились в стандартных и дополнительных проекциях на установках Integris 3000 (PHILIPS, Германия) и AxiomArtis (SIEMENS, Германия). Для обеспечения идентичности условий сравнения применяли КВ с одинаковым содержанием йода. С этой целью использовали Йогексол (Омнипак-300), Йоверсол (Опритрей-300) и Йопромид (Ультравист-300) – с содержанием йода 300 мг/мл и для Йодиксанол (Визипак-320) с содержанием йода 320 мг/мл. КВ предварительно не подогревались.

Благоприятным исход эндоваскулярного вмешательства считался при достижении положительного клинического и ангиографического результата. Течение заболевания считалось неосложненным при отсутствии необходимости в повторном вмешательстве в течение срока наблюдения, повторной госпитализации, связанной с перенесенным эндоваскулярным вмешательством, а также при отсутствии признаков ухудшения функции почек.

Осложнения в течение госпитального периода: острая почечная недостаточность с олиго - и анурией (диурез менее 20 мл в час), острый инфаркт миокарда (повышение уровня КФК или МВ КФК более, чем в 3 раз от исходных значений, типичная динамика на ЭКГ), острая сердечная недостаточность – отек легких (с рентгенографическим подтверждением), острая сосудистая недостаточность – стойкое снижение систолического артериального давления < 90 мм рт. ст., требующее инотропной поддержки более 1 часа, острое нарушение мозгового кровообращения с очаговой неврологической симптоматикой, критическая ишемия нижней конечности с ультразвуковыми и ангиографическими признаками снижения кровотока, любое состояние, связанное с вмешательством, удлиняющее срок госпитализации.

Осложнениями в месте доступа считали появление пульсирующей гематомы, артерио-венозного соустья, наружного или ретроперитонеального кровотечения, тромбоза артерии. «Большие» и «малые» кровотечения квалифицировали по TIMI.

Осложнения в отдаленном периоде: прогрессирование ПД в виде повышения уровня СК, хронической почечной недостаточности, гемодиализа, «большие» и «малые» кровотечения. К осложнениям также относились случаи повторной госпитализация по поводу основного заболевания, реваскуляризации на целевом сосуде, острого инфаркта миокарда, вновь возникшей или прогрессирующей стенокардии, острого нарушения мозгового кровообращения, острой сосудистой недостаточности, утяжеления функционального класса артериальной недостаточности.

Методы профилактики КИН. Гидратация была основным методом профилактики КИН. Всем больным перед эндоваскулярной процедурой рекомендовали принимать жидкости без ограничений. За 2 часа до вмешательства начинали в/в инфузию изотонического раствора хлорида натрия со скоростью 1 мл/кг/мин, которую продолжали в течение 24 ч. У больных с застойной сердечной недостаточностью скорость введения жидкости уменьшали вдвое. У больных с исходно повышенным уровнем креатинина с целью профилактики КИН дополнительно вводили N-ацетилцистеин (АЦЦ). Первая доза АЦЦ 1200 мг вводилась внутрь или внутривенно за 2 ч. до первого введения КВ. Второе и третье введение препарата в дозе 1200 мг проводили с 12 часовым интервалом (аналогично схеме, предложенной Marenzi G. с соавторами).

При нарастании признаков застоя в малом круге кровообращения, или отрицательного баланса между вводимой и выделяемой жидкостью в/в болюсом вводили фуросемид в дозе 0,25-0,5 мг/кг.

Антикоагулянтная терапия включала нефракционированный гепаринед в/в во время вмешательства, с переходом на терапию низкомолекулярным гепарином, по решению оперирующего хирурга. Всем больным назначалась двойная антиагрегантная терапия клопидогрелем и аспирином. Клопидогрель давали в нагрузочной дозе 300 или 600 мг в день вмешательства, с переходом на поддерживающую терапию 75 мг в сутки в течение 12 месяцев. Ацетилсалициловую кислоту 100 мг в сутки назначали на постоянной основе (при отсутствии противопоказаний). Больным подбирали адекватную дозу статинов для достижения «целевых» уровней липопротеидов низкой плотности, согласно рекомендациям Российского Научного Общества Кардиологов. Проводилось лечение основного заболевания в соответствии с рекомендациями лечащего врача.

Первичная конечная клиническая точка – частота КИН в группах сравнения.

Вторичные конечные клинические точки: смертность в течение периода наблюдения, суммарные случаи повторной госпитализации, реваскуляризации, кровотечений, прогрессирующей ПД и смертности от сердечно-сосудистых причин.

Статистический анализ.

Анализ данных включал стандартные методы описательной и аналитической статистики. Для описания всего массива данных производился расчет средних величин, стандартных отклонений, стандартных ошибок, минимума, максимума, 95% доверительных интервалов, относительных величин. После предварительного изучения вида распределения количественных признаков с помощью критерия Шапиро-Уилка решался вопрос о выборе адекватных статистических методов. Для анализа данных использовались методы непараметрической статистики. Для оценки значимости различий данных в группах применялись метод c2, метод Краскела-Уолиса, тест Вилкоксона. Сопоставление значения признака на разных этапах динамического наблюдения проводилось с использованием рангового дисперсионного анализа по Фридмену (Friedman ANOVA). Для изучения взаимосвязи между признаками использовали непараметрический метод ранговой корреляции Спирмена. Характер зависимости риска наступления КИН от значений различных предикторов определялся с помощью нелинейного регрессионного анализа – логистической регрессии. Кроме того, производился расчет отношения правдоподобия и прогностической ценности развития КИН. Критический уровень значимости P при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Большинство из 263 больных составляли мужчины - 209 пациентов (79,5%). Распределение больных по полу было примерно одинаковым и группы по этому признаку достоверно не различались. Сравнение групп по методу Пирсона статистически значимых различий между группами не выявило (значение критерия c2 = 1,11).

Табл.1. Исходные клинические данные больных

Подавляющее большинство больных поступило в отделение с ведущим клиническим диагнозом ИБС (130 пациентов) и хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей (122 пациента). Больные с ИБС и периферическим атеросклерозом равномерно распределялись по группам сравнения (Табл. 1). В единичных случаях эндоваскулярные вмешательства выполнялись у больных с острым инфарктом миокарда, аневризмой аорты и каротидным стенозом.

Группы были сопоставимы по основным параметрам, такими как возраст, пол, основное и сопутствующее заболевание (Табл. 1 и 2).

Табл. 2. Характеристики больных в группах сравнения.

Данные	Йодиксанол N=60	Йогексол N=70	Йоверсол N=67	Йопромид N=66
Возраст	59,9+11,1	61,4+9,8	61.5+11,3	58,35+11,1
ИМТ (кг/м2)	28,8+4,5	32,4+5,5	29,1+4,9	29,0+4,0
Диабет	20(33%)	25(35%)	23(34%)	22(33%)
АГ	32(53%)	35(50%)	34(51%)	36(55%)
Почечная дисфункция исходно N (%)	22(36,7%)	25(35,7%)	23(34,3%)	20(30,3%)
Средний уровень СК исходно (мкмоль/л)	105,3+34,9	99,9+22,1	101,0+24,8	98,2+20,0

По возрасту группы больных были сопоставимы, разница между ними статистически недостоверна (P=0,29 тест ANOVA, c2 =3,05 и P=0,39 по методике Краскела-Уолиса).