Изучение вазопротективного действия симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у больных с каротидным атеросклерозом (стр. 3 )

Оценка вазопротективного эффекта статинов

Вазопротективное действие статинов оценивалось по динамике показателей эндотелиальной функции комплекса «интима-медиа» (ТИМ) и объему атеросклеротической бляшки (ОБ) с помощью ультразвуковых методов исследования. Показатель ТИМ определялся как на стороне поражения, так и на интактной стороне сонной артерии (СА).

Динамика эндотелиальной функции

Оценка эндотелиальной функции у пациентов проводилась на 2, 5 и 7 визитах (0, 24 и 56 недели) в группе симвастатина и на 2 и 5 визитах (0 и 24 неделя) в группе аторвастатина и клопидогреля. На 2 визите до начала приема препарата пациенты по результатам исследования ЭЗВД были разделены на три подгруппы: подгруппу с ЭЗВД более 10%, подгруппу с ЭЗВД менее 10% и подгруппу парадоксальной ЭЗВД (ПЭЗВД).

Таблица № 7. Динамика показателей ЭЗВД на фоне лечения симвастатином

Группы больных	ЭЗВД ≥10% (до терапии)	ЭЗВД < 10% (до терапии)	ПЭЗВД
Кол-во чел. (%)	4 (7%)	30 (50%)	26 (43%)
ЭЗВД (0)	12,5 ± 1,2	5,3 ± 0,3	-12,4 ± 1,0
ЭЗВД (24)	14,5 ± 1,0**	9,7 ± 0,5***	-6,4 ± 1,2**
ЭЗВД (52)	15,0 ± 1,1	10,3 ± 0,5***	-2,3±1,1

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

Как видно (таблица 7), на фоне проведенного лечения, в первой подгруппе с сохраненной эндотелиальной функцией, наблюдался достоверный прирост показателя ЭЗВД через 24 недели терапии, в дальнейшем к 52 неделе, динамика оказалась недостоверной, что было обусловлено значительной межиндивидуальной вариабельностью данных у отдельных пациентов. В подгруппе пациентов с ЭЗВД менее 10% (до терапии) отмечалось достоверное увеличение показателя ЭЗВД через 24 недели лечения, и эта тенденция сохранялась и на 52 неделе терапии.

В подгруппе с ПЭЗВД динамика была сходной с первой подгруппой. В абсолютных цифрах видно, что значение ЭЗВД оставались рамках парадоксальной реакции, однако, выраженность ее становилась значительно меньше. На фоне проводимой терапии аторвастатином с клопидогрелем во всех подгруппах наблюдалась положительная динамика показателей ЭЗВД (таблица №8).

Таблица №8. Динамика ЭЗВД на фоне лечения комбинацией аторвастатина и клопидогреля

Показатель Группы больных	ЭЗВД ≥10% (до терапии)	ЭЗВД <10% (до терапии)	ПЭЗВД ПЭЗВД ПЭЗВД
Кол-во чел,(%)	5 (19%)	12 (44%)	10 (37%)
ЭЗВД исходно	11,14±1,70	7,39±1,06	-14,88±3,25
ЭЗВД (24)	16,35±5,4*	14,57±1,0***	-8,84±2,14***

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

Динамика ТИМ и ОБ

Динамика показателей ТИМ на интактной стороне и стороне поражения и объем бляшек на фоне лечения в зависимости от показателей эндотелиальной дисфункции представлены в таблицах 9 и 10.

Таблица №9. Динамика ТИМ и ОБ на фоне лечения симвастатином

Показатель	Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=4)	Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=30)	Подгруппа с ПЭЗВД (n=26)	В целом по группе
ТИМи (0)	1,03±0,09	1,13±0,02	1,16±0,03	1,15±0,01
ТИМи (24)	1,00±0,07	1,09±0,02**	1,12±0,03**	1,11±0,01***
ТИМи (52)	1,00±0,12	1,09±0,02**	1,13±0,02**	1,11±0,01***
ТИМп (0)	1,05±0,10	1,10±0,02	1,11±0,03	1,10±0,02
ТИМп (24)	0,98±0,06	1,07±0,02**	1,08±0,03	1,07±0,02***
ТИМп (52)	0,97±0,09	1,06±0,02*	1,09±0,03	1,07±0,02**
ОБ (0)	7,08±2,45	10,61±1,24	11,18±1,27	11,14±0,83
ОБ (24)	4,35±1,38	8,34±0,98***	8,02±0,85***	8,20±0,60***
ОБ (52)	3,60±1,63	8,09±1,11***	7,68±0,94***	7,48±0,58***

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

–(0) - до начала лечения, (24) – через 6 месяцев, (52) – через 12 месяцев.

Уже через 6 месяцев лечения симвастатином отмечалась достоверная динамика объема атеросклеротических бляшек с высоким уровнем достоверности (p<0,0001), уменьшалась ТИМ как на стороне поражения, так и на интактной стороне (p<0,001, p<0,001, соответственно) до значений принятой нормы.

Как видно из таблицы №9, достоверная динамика объема бляшек была отмечена как в подгруппе с ЭЗВД < 10%, так и в подгруппе ПЭЗВД. ТИМ на стороне поражения достоверно изменялась лишь в группе с ЭЗВД < 10%. В подгруппах с ЭЗВД> 10% и ПЭЗВД динамика этого показателя была недостоверной. Отсутствие динамики ТИМ и ОБ в группе с ЭЗВД> 10% может быть обусловлено двумя причинами. Во-первых, после деления пациентов на группы, в подгруппе с ЭЗВД> 10% выборка пациентов оказалась крайне малой, и, во-вторых, усредненный показатель ТИМ в этой группе ниже верхней границы 1,2 мм, принятой за критерий атеросклеротического поражения сонных артерий.

Сходная положительная динамика показателей ТИМ и ОБ была характерна для группы комбинированной терапии аторвастатином и клопидогрелем.

Таблица №10. Динамика ТИМ и ОБ на фоне лечения аторвастатином с клопидогрелем

Показатель	Подгруппа с ЭЗВД >10% (n=4)	Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n =30)	Подгруппа с ПЭЗВД (n=26)	В целом по группе
ТИМи (0)	1,18±0,04	1,21±0,02	1,15±0,05	1,10±0,01
ТИМи (24)	1,06±0,04*	1,10±0,03**	1,03±0,04**	1,03±0,01***
ТИМп (0)	1,10±0,03	1,12±0,02	1,07±0,03	1,18±0,02
ТИМп (24)	1,02±0,04*	1,05±0,02*	1,00±0,01	1,07±0,02**
ОБ (0)	13,5±3,0	15,4±1,8	19,6±2,9	15,6±1,5
ОБ (24)	11,4±2,4*	10,1±1,2**	14,2±3,0**	11,8±1,3***

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

Оценка противовоспалительного эффекта статинов

Определение провоспалительных цитокинов (ФНО – α, ИЛЕ-6) в группе симвастатина проводилось до начала лечения, через 6 месяцев (24 недели) и через 12 месяцев (52 недели) терапии (таблица №11), в группе аторвастатина – двукратно до начала лечения и через 6 месяцев (таблица №12).

Таблица № 11. Динамика провоспалительных цитокинов на фоне лечения симвастатином (ИЛЕ-6 - N = 3,2±1,3 пг/мл)

Показатель, пг/мл	Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=4)	Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=30)	Подгруппа с ПЭЗВД(n=26)	В целом по группе
ИЛЕ-6 (0)	0,9±0,2	1,5±0,2	3,5±0,6	2,3±0,3
ИЛЕ-6 (24)	1,1±0,1	1,3±0,2**	2,3±0,4	1,7±0,2**
ИЛЕ-6 (52)	0,7±0,2	1,2±0,2**	1,3±0,1*	1,2±0,1***
ФНО (0)	4,1±0,5	5,9±0,4	8,0±0,6	7,2±0,4
ФНО (24)	2,3±0,4	4,1±0,4***	4,7±0,4***	4,5±0,3***
ФНО (52)	3,2±0,7	3,2±0,2***	3,1±0,3***	3,2±0,2***

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

На фоне лечения отмечалась стойкая положительная динамика изменения показателей ИЛЕ-6 и ФНО-α в обеих группах.

Таблица №12. Динамика провоспалительных цитокинов на фоне лечения аторвастатином и клопидогрелем (ИЛЕ-6 - N = 3,2±1,3пг/мл)

Показатель, пг/мл	Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=5)	Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=12)	Подгруппа с ПЭЗВД (n=10)	В целом по группе
ИЛЕ-6(0)	3,9±1,2	6,5±2,8	5,2±1,1	5,6±1,3
ИЛЕ-6(24)	2,1±0,6	3,8±1,1*	3,9±1,1	3,4±0,7*
ФНО-α (0)	8,6±0,9	9,4±0,9	9,5±1,1	9,3±0,6
ФНО-α (24)	3,5±0,7*	4,5±0,6**	4,1±0,8**	4,2±0,4**

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

–(0) - до начала лечения, (24) – через 6 месяцев

Динамика провоспалительных цитокинов в группе мягких и плотных бляшек на фоне лечения. Трансформация бляшек

Нами был проведен анализ динамики провоспалительных цитокинов в зависимости от ультрасонографических характеристик атероматозных бляшек. Всего при ультразвуковом сканировании сонных артерии было проанализировано 112 АСБ, 78 находились в ОСА, 34 – в ВСА. Из них 49 АСБ - мягких (32 – мы наблюдали в группе симвастатина, 17 – в группе комбинированной терапии).

Таблица №13. Динамика ИЛЕ-6 и ФНО-α на фоне лечения

Показатель	Группа плотных бляшек	Группа мягких бляшек	Достоверность
ИЛЕ-6 (0)	2,38±0.42	3,41±0.63	р<0,05
ИЛЕ-6 (6)	1,97±0,36	1,83±0,32*	р>0,05
ИЛЕ-6 (12)	1,20±1,06	1,22±0,13**	р>0,05
ФНО-α (0)	7,05±0,58	8,63±0,67	р<0,01
ФНО-α (6)	3,99±0,36***	5,02±0,40***	р>0,05
ФНО-α (12)	3,30±1,49***	3,53±0,27***	р>0,05

(0) – до начала лечения, (6) – через 6 месяцев лечения,

*** Р<0,001, ** Р<0,01, *Р<0,05 по сравнению с исходным значением

До начала лечения наблюдались достоверные различия между группами по показателям провоспалительных цитокинов. Исходно в группе мягких бляшек уровень ИЛЕ-6 и ФНО-α был достоверно выше, чем в группе плотных бляшек (р<0,05; р<0,01), соответственно.

Как видно из таблицы №13, в целом динамика уровня ИЛЕ-6 и ФНО отражала общую динамику в группе на фоне лечения статинами – отмечалось снижение уровня провоспалительных цитокинов. Однако не наблюдалось достоверной динамики ИЛЕ-6 в группе плотных бляшек. Это может объясняться тем, что в группе пациентов с плотными бляшками уровень ИЛЕ-6 был исходно в пределах нормальных значений (ИЛЕ-6 - при N = 3,2±1,3 пг/мл), в то время как в подгруппе мягких бляшек он был выше нормативных показателей.

На фоне проводимой терапии симвастатином и аторвастатином в комбинации с клопидогрелем 22 мягкие бляшки, выявленные у пациентов исходно, трансформировались в однородные, плотные бляшки (из 49 мягких АСБ, наблюдаемых в обеих группах). При этом, из 32 мягких бляшек, наблюдаемых в группе симвастатина, через 6 месяцев трансформировались 9 бляшек, из 17 мягких бляшек в группе комбинированной терапии трансформировались 13 мягких бляшек. Через 12 месяцев терапии в группе, принимавшей симвастатин, трансформировалось ещё 11 АСБ. Большее количество трансформировавшихся бляшек через 6 месяцев в группе, принимавшей аторвастатин с клопидогрелем, вероятно, связано с положительным влиянием на тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза клопидогреля.

ВЫВОДЫ

1.  Симвастатин и аторвастатин обладают выраженным гиполипидемическим эффектом и достоверно снижают уровень ОХ, ЛПНП и ТГ у пациентов с каротидным атеросклерозом.

2.  Симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем обладают вазопротективным действием и достоверно улучшают эндотелиальную функцию у пациентов с каротидным атеросклерозом. Вазопротективный эффект статинов развивается вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.

3.  Симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем обладают антиатеросклеротическим действием, вызывают регресс атеросклеротических бляшек сонных артерий, и уменьшают толщину комплекса интима-медиа у пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.

4.  Монотерапия симвастатином и комбинированная терапия аторвастатина и клопидогреля обладают противовоспалительным эффектом и достоверно снижают уровень провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО-α у пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.

5.  У пациентов с мягкими атеросклеротическими бляшками каротидных артерий наблюдается достоверно более высокие уровни провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО-α и более выраженная динамика на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем, чем у пациентов с плотными бляшками. В группе пациентов с мягкими бляшками уровень ИЛЕ-6 выше нормативных значений, в группе плотных бляшек ИЛЕ-6 не превышает нормативных значений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  Симвастатин может использоваться в терапии пациентов с бессимптомным течением каротидного атеросклероза вне зависимости от исходного уровня липидного профиля.

2.  Комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем может использоваться в лечении пациентов с бессимптомным течением каротидного атеросклероза вне зависимости от исходного уровня липидного профиля.

3.  На амбулаторном этапе рекомендуется определение эндотелиальной функции (ЭЗВД) методом ультразвукового исследования плечевой артерии для выявления начальных проявлений атеросклеротического процесса и контроля эффективности проводимой терапии статинами.

4.  Дуплексное сканирование сонных артерий рекомендуется проводить всем пациентам, получающим статины не менее одного раза в год для контроля результатов медикаментозной терапии

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ, В ТОМ ЧИСЛЕ В ИЗДАНИЯХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК:

1., , П., , Ткачев и антиатерогенное действие комбинации аторвастатина и клопидогреля у больных с каротидным атеросклерозом.// Фарматека - 2007 г, №19 (153). С.64-67.

2., , , , Ткачев эффективность статинов у больных с каротидным атеросклерозом.// Российский кардиологический журнал - 2007 г. №5. С.51-56.

3., , , , Стулин статинов у больных с каротидным атеросклерозом // Лечебное дело - 2009г., №2. С.32-38

4. , , , Relationship between atherosclerotic plaque echo-density and proinflammatory cytokines in patients with carotid atherosclerosis treated with atorvastatin and simvastatin //Тезисы, Европейский конгресс клинических фармакологов, Эдинбург, Великобритания, июль 2009 г. С.49-50.

5. , , Anti-atherogenic and anti-inflammatory effect of atorvastatin and simvastatin in patients with carotid atherosclerosis // Тезисы, Европейский конгресс клинических фармакологов, Эдинбург, Великобритания, июль 2009 г. С.53.

6. , , , , Ткачев и антиатерогенное действие статинов у больных с каротидным атеросклерозом.// Фарматека - 2009 г. №15 (189). С.88-94.

7. , , , , Стулин между эхоплотностью атеросклеротических бляшек и уровнем провоспалительных цитокинов у пациентов с каторидным атеросклерозом на фоне лечения симвастатином и аторвастатином в комбинации с клопидогрелем // Тезисы, Российский национальный конгресс кардиологов октябрь 2009 г. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» С..336. Москва 2009 г.

Список сокращений

АСБ	Атеросклеротическая бляшка
ИЛЕ-6	Интерлейкин-6
ЛПВП	Липопротеиды высокой плотности
ЛПНП	Липопротеиды низкой плотности
НЯ	Нежелательные явления
ОБ	Объем бляшки
ОХ	Общий холестерин
ТГ	Триглицериды
ТИМи	Толщина комплекса интима-медиа на интактной стороне
ТИМп	Толщина комплекса интима-медиа на пораженной стороне
ФНО-α	Фактор некроза опухоли-α
ЦВБ	Цереброваскулярные болезни
ЭЗВД	Эндотелий-зависимая вазодилятация
ЭНВД	Эндотелий-независимая вазодилятация