Изучение вазопротективного действия симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у больных с каротидным атеросклерозом (стр. 1 )

На правах рукописи

СМИРНОВА ЕЛЕНА ПЕТРОВНА

ИЗУЧЕНИЕ ВАЗОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ СИМВАСТАТИНА И КОМБИНАЦИИ АТОРВАСТАТИНА С КЛОПИДОГРЕЛЕМ У БОЛЬНЫХ С КАРОТИДНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор, член-корр. РАМН

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор

- доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико – стоматологический университет».

Защита диссертации состоится «____»______________ 2011 г в ______часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. ( Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2.)

С диссертацией можно ознакомиться в Государственной центральной научной медицинской библиотеке Первого МГМУ им. Москва, Нахимовский проспект 49.

Автореферат разослан «____»___________________ 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.040.13

доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Широкая распространенность атеросклероза и его осложнений во всем мире диктует необходимость ранней профилактики и лечения этого заболевания. Сегодня, несмотря на значительные успехи борьбы с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ), заболеваемость и смертность от инсульта в России остается крайне высокой, а вопросы первичной и вторичной профилактики ЦВЗ остаются одними из наиболее актуальных вопросов здравоохранения [, 2005; , 2006].

В последние десятилетия были пересмотрены представления о необратимости атеросклеротического поражения артерий [Badimon J 1990, 1996], прежде всего, благодаря разработке и внедрению в практику нового класса гиполипидемических препаратов - ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, которые более широко известны как статины [ 2003, 2004].

В настоящий момент имеются данные о том, что лечение статинами позволяет предотвратить прогрессирование атеросклероза сонных артерий [J. L.Fleg, 2008; Underhill H.R., 2008]. Кроме того, исследования последних лет показали, что cтатины способны приводить к регрессу имеющихся атеросклеротических поражений сонных артерий. В целом ряде исследований показана эффективность гипохолестеринемической терапии в профилактике инсультов и получены доказательства того, что длительное назначение статинов сопровождается достоверным снижением уровня общей смертности, инсультов, а также случаев смерти от сосудистых причин [Hebert PR, 1997; O’Regan C, 2008; G. S.Goumas, 2009]. С одной стороны, это снижает риск развития ишемического инсульта, с другой стороны, у ряда пациентов медикаментозная терапия статинами может стать альтернативой хирургическому лечению [Blauw GJ, Bucher HC, 1998; Bauman N, 2009]. Таким образом, выявление и оценка клинического эффекта статинов на динамику каротидного атеросклероза является актуальной задачей клинической фармакологии, кардиологии и неврологии.

На сегодняшний момент многие аспекты фармакодинамики статинов остаются не до конца изученными. Широкое применение статинов в течение последних лет позволило выявить множество новых терапевтических свойств этой группы лекарственных средств. И пока только одно из них – гиполипидемическое действие – не вызывает сомнения. Остальные, так называемые, плейотропные эффекты обусловлены нелипидным действием статинов [J. K. Liao,2005; Nachtigal P.,2009].

Многими авторами предпринимались попытки объяснения фармакодинамического действия статинов (механизмов их плейотропного действия), и этот вопрос все еще остается предметом постоянной научной дискуссии [J. Davignon,2004; G. V.Naccarelli, 2006]. Это создает предпосылки для дальнейшего изучения клинической фармакологии статинов у пациентов с каротидным атеросклерозом и определяет его актуальность.

Цель исследования

Оценка клинико-фармакологической (антиатерогенной, вазопротективной и противовоспалительной) эффективности симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом.

Задачи исследования

1.  Оценить гиполипидемический эффект симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом.

2.  Оценить вазопротективное действие симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на показатели эндотелиальной функции (ЭЗВД, ЭНВД) у пациентов с каротидным атеросклерозом. Оценить зависимость антиатерогенной, вазопротективной и противовоспалительной эффективности статинов от исходного уровня эндотелиальной дисфункции.

3.  Оценить антиатеросклеротическое действие симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) и объем атеросклеротической бляшки по данным ультразвукового исследования.

4.  Оценить противовоспалительный эффект симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на динамику провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО - α на фоне терапии у пациентов с каротидным атеросклерозом.

5.  Оценить исходные уровни и динамику провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО - α в зависимости от ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек и их трансформации на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем.

Научная новизна

В работе впервые проведено изучение взаимосвязи между гиполипидемической, вазопротективной, антиатерогенной и противовоспалительной эффективностью симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля у пациентов в зависимости от исходного уровня эндотелиальной дисфункции и ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек сонных артерий.

Впервые выявлено, что у пациентов с плотными бляшками уровень ИЛЕ-6 был в пределах нормальных значений и не изменялся на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем. В то же время у пациентов с мягкими бляшками оба изучаемых провоспалительных цитокина были повышены до начала лечения, и достоверно снижались на фоне лечения. Было показано, что трансформация мягких бляшек в плотные сопровождалась достоверным снижением ФНО - α без существенного снижения ИЛЕ-6, а степень снижения ИЛЕ-6 и ФНО - α не зависела от дозы симвастатина.

Практическая значимость

Подтверждена клинико – фармакологическая (гиполипидемическая, вазопротективная, антиатерогенная и противовоспалительная) эффективность статинов – симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом. Показано, что симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем приводили к улучшению показателей эндотелиальной функции, вызывали регресс атеросклероза сонных артерий по показателям объема атеросклеротических бляшек и толщине комплекса «интима-медиа». Разработаны клинико – фармакологические подходы к оптимизации терапии статинами. Показано, что симвастатин и комбинация аторвастатина с клопидогрелем могут использоваться в лечении пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от исходного уровня липидов крови.

Показано, что терапия симвастатином приводит к трансформации мягких бляшек в плотные и рекомендуется всем пациентам с атеросклерозом каротидных артерий, в особенности, если у пациентов выявляются мягкие атеросклеротические бляшки.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Статины в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем обладают гиполипидемическим, вазопротективным и антиатеросклеротическим действием.

2. Статины в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем обладают противовоспалительным действием и достоверно снижают уровень провоспалительных цитокинов

3. Уровень провоспалительных цитокинов исходно выше у пациентов с «мягкими» АСБ, чем у больных с «плотными» АСБ. У больных с «мягкими» АСБ противовоспалительная эффективность статинов в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем выше, чем у больных с «плотными» АСБ.

Внедрение в практику

Основные положения и результаты настоящего исследования внедрены в практику лечения больных с каротидным атеросклерозом в терапевтических и неврологических отделениях 6 ГКБ г. Москвы (клинической базы кафедры клинической фармакологии лечебного факультета РГМУ), используются в докладах на конференциях, а также для преподавания студентам, слушателям ФУВа, клиническим ординаторам кафедры в научной и учебной работе кафедры клинической фармакологии РГМУ.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры клинической фармакологии РГМУ и сотрудников клинической базы кафедры 7 февраля 2011 года, протокол Результаты работы были доложены и обсуждены на II Международном Конгрессе по артериальной гипертензии «От Короткова до наших дней» в Санкт-Петербурге, 17-19 сентября 2009 года.

Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, скрининге и включении пациентов (90 человек), ведении карт регистрации, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально – теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста; состоит из введения, четырёх основных глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка таблиц, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 1 рисунком, содержит 23 таблицы. Библиографический указатель содержит 52 отечественных и 122 зарубежных источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ. Дуплексное сканирование сонных артерий проводилось на кафедре нервных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ (зав. кафедрой – д. м.н., профессор ) и кафедре профилактической и неотложной кардиологии ММА им. (зав. кафедрой – д. м.н., профессор ). Определение липидограммы крови было выполнено в ЦНИЛ ГОУ ВПО РГМУ совместно с . Анализ крови на цитокины проводился совместно с в НИИ кардиологии им. ФГУ РКНПК. Исследование проводилось в период с 2005 г. по 2008 г.

Объект исследования.

В исследование было включено 90 больных (группа симвастатина - 60 человек, группа аторвастатина в комбинации с клопидогрелем - 30 человек). Закончили исследование 82 пациента. Выбыли 5 больных из группы симвастатина и 3 пациентов из группы аторвастатина и клопидогреля по немедикаментозным причинам. Демографические характеристики больных представлены в таблице №1.

Критериями включения в исследование были: возраст от 18 до 75 лет, наличие каротидного атеросклероза, подтвержденного данными дуплексного сканирования сонных артерий (ТИМ более 1,2 мм или наличие бляшек), стабильное течение сердечно-сосудистых заболеваний (при их наличии) на момент включения в исследование и подписанное информированное согласие на участие в исследование.

Таблица №1 Клинико-демографическая характеристика пациентов

Показатель	Группа симвастатина	Группа аторвастатин+ клопидогрель
Возраст, годы	64,3±8,6	61,3±5,3
Количество (м/ж)	24/36	11/19
Показатели липидограммы:
Общий холестерин, мг/дл	257,3±6,8	225,4±10,6
Триглицериды, мг/дл	198,8±27,3	204,6±32,5
ЛПВП, мг/дл	55,9±1,5	64,3±3,8
ЛПНП, мг/дл	161,6±6,2	121,8±8,9
Дуплексное сканирование:
ТИМ, мм	1,2 ± 0,02	1,18±0,02
Объём АСБ, мм³	9,3±0,8	15,6±1,5

Критериями исключения являлись: противопоказания для применения статинов, симптоматическая АГ, эссенциальная АГ с повышением ДАД≥110 мм. рт. ст; и\или САД≥180 мм. рт. ст.); ОНМК, ТИА, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия в течение последних 2 месяцев; стенокардия напряжения III-IV функционального класса, хроническая сердечная недостаточность (III – IV ФК по NYHA), СД 1 типа, сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации или требующие дополнительной терапии, почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 150 ммоль/литр для женщин, более 177 ммоль/литр для мужчин), острый период заболевания (инфекционного, обострения хронических заболеваний, травмы, хирургические вмешательства), в течение последних 2-х месяцев; активные заболевания печени, или увеличение АЛТ, АСТ более, чем в 2 раза выше нормы; повышение ТГ >4,5 ммоль/л; ОХ> 10 ммоль/л; заболевания мышц (дерматомиозит, полимиозит); прием гиполипидемических препаратов в течение 6 недель до начала исследования; гиперчувствительность к статинам в анамнезе; лечение препаратами, оказывающими влияние на активность ферментов системы цитохрома Р-450; женщины детородного возраста, не соблюдающие адекватных методов контрацепции; беременность, лактация; наличие у больного характеристик, которые могут повлиять на выполнение требований протокола исследования; отказ пациента подписать информированное согласие.

Пациенты, страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями получали базисную терапию (антиангинальную, гипотензивную и т. д.).

Методы исследования

Клиническое обследование включало сбор анамнеза, физикальное обследование, измерение АД и ЧСС методом Короткова.

Дуплексное сканирование сонных артерий проводилось по стандартной методике с помощью ультразвукового сканера ALOKA 5500 Prosound линейным датчиком на частотах 7-9 МГц. Оценивалась толщина комплекса «интима-медиа» (ТИМ), эхогенность ТИМ, внутрипросветные образования (атеросклеротические бляшки, тромбы, патологические отслойки интимы, аневризмы), форма поверхности АСБ и степени стеноза.

Изучение функции эндотелия - ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией и ЭНЗВД в пробе с нитроглицерином. Измерения диаметра плечевой артерии проводили на УЗ-аппаратах, оборудованных линейными датчиками 3,5 МГц и 7,5 МГц. Исследования производили в положении больного на спине послеминутного отдыха. В исходном состоянии измеряли диаметр артерии и скорость артериального кровотока. Датчик располагали в продольном направлении на фиксированном участке руки (на см выше локтевой ямки) и измеряли диаметр артерии (расстояние между противоположными стенками артерии) до компрессии и через 5 минут компрессии. Для оценки ЭНЗВД пациенту использовали сублингвальный нитроглицерин (500 мкг). Нормальной реакцией ЭЗВД считают дилатацию артерии на фоне реактивной гиперемии на 10% от исходного диаметра (от 8 до 11%), меньшее ее значение или вазоконстрикция считается патологической реакцией. ЭНЗВД, вызванная нитроглицерином, в норме составляет около%.

Определение липидограммы с изучением содержания ОХ, ТГ, ЛПВП в сыворотке крови проводили ферментативным методом с помощью специального набора реактивов (BECKMAN Coulter) и прибора Synchron CX4PRO Фирмы (BECKMAN Coulter). Липидограмма оценивалась на каждом визите для контроля достижения целевого уровня ОХ. ЛПНП рассчитываются по формуле Фридвалда : ЛПНП (ммоль/л) = ТГ - ЛПВП –

- (ТГ/2,2).

Определение медиаторов воспаления – ИЛ-6, ТНФ - α осуществлялось с помощью наборов Biosource (Бельгия).

Дизайн исследования

Несравнительное проспективное открытое исследование c параллельными группами изучения клинико – фармакологической эффективности статинов у пациентов с каротидным атеросклерозом.

Сроки лечения: 60 пациентов получали симвастатин (Вазилип, KRKA) в течение 12 месяцев, 30 пациентов лечились комбинацией аторвастатина (Липримар, Pfizer) и клопидогреля (Плавикс, Sanofi-Aventis) в течение 6 месяцев.

Исследованию предшествовал период скрининга. На этапе скрининга были обследованы 183 пациента. На этом этапе всем пациентам проводилось дуплексное сканирование сонных артерий с целью выявления каротидного атеросклероза и анализировалось соответствие пациентов критериям включения и исключения.

Таблица №2 Дизайн исследования группы симвастатина

Визиты/Недели	1/-1	2/0	3/6	4/12	5/24	6/38	7/52
Информированное согласие, Анамнез	+
Критерии включения, исключения	+
Физикальный осмотр	+	+	+	+	+	+	+
АД, ЧСС	+	+	+	+	+	+	+
Липидограмма		+	+	+	+	+	+
ИЛЕ-6, ФНО-α		+			+		+
Б/х анализ крови		+	+	+	+	+	+

90 пациентов были отобраны для участия в исследовании и получали симвастатин (Вазилип, KRKA) или комбинацию аторвастатина (Липримар, Pfizer) и клопидогреля (Плавикс, Sanofi-Aventis). Согласно современным рекомендациям, всем пациентам назначалась гиполипидемическая диета продолжительностью 6 недель (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики лечения атеросклероза. Краткие Российские рекомендации. Москва 2005,стр.8).

Через 6 недель пациенты сдавали контрольный анализ крови с изучением липидограммы: общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), АлАТ, АсАТ и КФК на фоне проводимой гиполипидемической диеты. Начальная доза симвастатина составляла 20 мг в сутки. Начальная доза аторвастатина - 10 мг в сутки. Увеличение дозы проводилось по результатам липидограммы на каждом визите до достижения целевого уровня ОХ менее 190 мг/дл. Симвастатин назначался в дозах 20-60 мг/сутки, вариабельность доз в группе аторвастатина составила – 10-40 мг/сутки.

Таблица №3. Дизайн исследования группы аторвастатина и клопидогреля

Визиты/Недели	1/-1	2/0	3/6	4/12	5/24
Информированное согласие, Анамнез	+
Критерии включения, исключения	+
Физикальный осмотр	+	+	+	+	+
АД, ЧСС	+	+	+	+	+
Липидограмма, Б/х		+	+	+	+
ИЛЕ-6, ФНО-α		+			+

Методы статистической обработки данных