Антибиотико-ассоциированные поражения кишечника

АНТИБИОТИКО-АССОЦИИРОВАННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ КИШЕЧНИКА.

Опубликована в журнале "Врач".-2000.-№ 10.-с.16-19.

Открытие и внедрение антибиотиков (АНТ) в широкую клиническую практику явилось величайшим событием в истории человечества. Во всех без исключения странах антибиотики и антибактериальные препараты стали рассматривать как составную часть стратегии борьбы с инфекционными заболеваниями. Установление инфекционной природы некоторых известных раннее как “неифекционные” заболевания способствовало расширению спектра использования АНТ. Столь широкое, а в отдельных случаях и бесконтрольное использование антимикробных препаратов, без которых, кстати, современная медицина немыслима, таит в себе ряд серьезных последствий. Помимо хорошо известных проблем формирования антибиотикорезистентности и увеличения роли условно-патогенных штаммов в патологии человека, не менее значимой является проблема антибиотико-ассоциированных поражений кишечника (ААПК), которая, тем не менее, в отечественной печати пока не получила должного освещения. Совершенно очевидно, что острота этих проблем находится в прямой зависимости от спектра и интенсивности использования АНТ в лечебно-профилактических учреждениях.

Несмотря на то, что в нашей стране вопросы ААПК не подняты до ранга национальной проблемы и публикации носят лишь единичный характер, врачи с данной проблемой сталкиваются значительно чаще. На мой взгляд, острота данной проблемы притупляется тем, что клинико-патогенетичекие аспекты проблемы ААПК часто подменяется проблемой дисбактериоза, который служит лишь фоном для поражения кишечника.




На взаимосвязь применения АНТ и поражение кишечника врачи обратили внимание давно. Уже в конце 60-х – начале 70-х годов в специальной литературе стали употребляться термины “антибиотико-ассоциированные диареи” и “антибиотико-ассоциированные колиты”. Несмотря на проводимые в других странах исследования, причины и механизмы их развития до сих пор в ряде случае остаются не расшифрованными.

Поскольку диареи и колиты, развивающиеся на фоне антибиотикотерапии не подлежат обязательной регистрации, достаточно трудно говорить о частоте распространенности этих состояний. Наблюдения различных авторов свидетельствуют, что диарея развивается у 5-30% лиц, получающих антибиотикотерапию. Достаточно интересные результаты исследования были получены сотрудниками “ BIOCODEX Laboratories ” при анкетировании 16200 больных, принимавших АНТ с их последующим телефонным опросом. Как показали результаты опроса, развитие диарейного синдрома (ДС) на фоне проводимой антибиотикотерапии и в последующие 3 месяца после ее прекращения отметили 15% лиц старше 15 лет и 9% лиц моложе 15 лет. Несмотря на то, что у детей ДС при антибиотикотерапии, в целом, развивался реже, чем у взрослых, тем не менее, наиболее уязвимыми были новорожденные и дети до 5 лет, у которых диарея при назначении АНТ регистрировалась почти в четверти случаев (24%), что составило только 6% от общего числа наблюдений. Диарея, развивающаяся на фоне проводимой антибиотикотерапии, как правило, не бывает длительной и в более чем в половине случаев купируется уже через 3 дня (рисунок 1 ). 




Рисунок 1

Длительность диареи, развившейся на фоне антибиотикотерапии (n =330).

Помимо диареи, почти половина опрошенных больных (45%) отметила появление других жалоб со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, из которых тошнота и рвота выявлялись почти в трети случаев. У 63% больных жалобы носили временный характер и после прекращения диареи полностью купировались, а у 31% эти жалобы носили регулярный характер и выявлялись на протяжении не менее 3 месяцев после прекращения антибиотикотерапии. Как показали результаты опроса, 61% больных самостоятельно установили связь между приемом АНТ и появлением диареи, из которых только 27% обратились по данному поводу к своему лечащему врачу, а 34% проводили самолечение.

Несмотря на то, что механизмы развития ДС, развивающегося на фоне антибиотикотерапии, во многом остаются неясными, полагают, что в тех случаях, когда диарея развивается в 1-3 день от начала лечения, вероятнее всего, что в основе ее развития лежат метаболические расстройства. Именно в силу этого, такие диареи купируются даже без специального лечения уже в течение ближайших двух суток после отмены АНТ. В тех же случаях, когда ДС развивается в более поздние сроки, его развитие вероятно связано с колонизацией кишечника условно-патогенными штаммами бактерий.

Согласно современным представлениям, ДС развивающийся на фоне антибиотикотерапии, может протекать по типу кратковременной, самокупирующейся диареи, колита и с развитием псевдомембранозного колита (ПМК). Первый вариант течения (антибиотико-ассоциированные диареи), несомненно, является наиболее распространенным вариантом ААПК, однако в силу кратковременности течения и невыраженной симптоматики, в большинстве случаев остается не только не расшифрованным, но и даже не всегда документируется, в противоположность колитам и ПМК.




Многочисленные наблюдения свидетельствуют, что в течение последних 20 лет наиболее значимым патогеном, ответственным за развитие нозокомиальных диарей является спорообразующий анаэроб Clostridium difficile . Данный микроорганизм способен вызывать различные варианты течения ААПК, однако наибольшее внимание исследователей он привлекает, прежде всего, как этиологический фактор ПМК, за развитие которого он ответственен более чем в 90% случаев (рисунок 2).

Рисунок 2.

Удельный вес (%) Clostridium difficile в развитии антибиотико-ассоциированных поражений кишечника.

Хотя частота носительства Cl . difficile среди амбулаторных больных остается неизвестной, при госпитализации риск инфицирования прямо пропорционален длительности пребывания больных в стационаре. Так, при госпитализации больных в течение 1-2 недель, высеваемость Cl . difficile отмечается у 13%, а при удлинении периода стационарного лечения свыше 4 недель, этот показатель превышает 50% (рисунок 3 ). 

Рисунок 3.

Частота выявления (%) Cl .difficile у больных в зависимости от длительности пребывания в стационаре.

Полагают, что 20-30% больных в период госпитализации становятся носителями Cl . difficile и у трети из них развивается ДС. Значительно большему риску инфицирования подвергаются больные, госпитализируемые в хирургические отделения, палаты интенсивной терапии и реанимационные отделения, хотя, в принципе, инфицирование с последующим развитием ПМК может произойти у больных, находящихся в любом отделении лечебно-профилактического учреждения.




АНТ являются ведущим, но не единственным фактором риска развития инфекции, обусловленной Cl .difficile . На сегодняшний день нельзя назвать ни одного АНТ, который не был бы способен вызывать ПМК. Если в 70-е годы ведущая роль отводилась клиндамицину, то в 80-у годы не менее 50 % больных с ПМК получали полусинтетические пенициллины широкого спектра действия и только около 20% цефалоспорины. Статистика 90-х годов свидетельствует об изменении значения различных классов антимикробных препаратов в развитии ПМК (рисунок 4).

Рисунок 4.

Влияние антибиотиков различных классов на частоту развития ПМК.

Условные обозначения к рисунку 4.

Цефалоспорины

Макролиды и линкомицин

Хинолоны

Другие

Аминогликозиды

Пенициллины

Среди прочих ко-факторов, способствующих развитию ПМК, следует отметить тяжелые сопутствующие заболевания, лучевую и химиотерапию, применение иммунодепрессантов и т. д. Наблюдения различных авторов показывают, что АНТ служат ко-фактором развития ПМК в 60-85% случаев, иммуносупрессивная и химиотерапия в 36% и в 27% антидиарейные препараты.

Клинико-экспериментальные исследования позволили установить, что важнейшим условием в развитии колита, обусловленного Cl . difficile , является нарушение микробиоценоза толстой кишки, характеризующееся угнетением индигенной анаэробной микрофлоры. Только в этих условиях Cl . difficile способна колонизировать слизистую толстой кишки и только токсигенные штаммы способны вызывать поражение кишечника. Ведущими факторами патогенности Cl . difficile являются экзотоксины: токсин А, являющийся энтеротоксином, ответственным за развитие воспалительной реакции и секрецию жидкости и токсин В, являющийся мощным цитотоксином, обладающим цитопатическим действием. Оба токсина действуют локально и обладают синергизмом действия.




Патоморфологические изменения, выявляемые в слизистой кишечника при колитах, обусловленных Cl .difficile , многообразны и определяются стадией и тяжестью процесса. Наиболее выраженные изменения в слизистой выявляются в случае развития ПМК. Типичным является обнаружение фибринозных наложений в виде бляшек и псевдомембран на фоне выраженных воспалительно-геморрагических изменений слизистой. Чаще поражение ограничивается только толстой кишкой, однако в тяжелых случаях в процесс может вовлекаться и тонкая кишка. Плотно спаянные с подлежащими тканями фибринозные наложения, образующие псевдомембраны, являются морфологическим признаком ПМК и представляют собой бело-желтые бляшки, диаметр которых может колебаться от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров (чаще 2,0-3,0 см), которые прикрывают участки некроза эпителия.

В силу того, что ПМК представляет собой наиболее тяжелую форму инфекции, обусловленной Cl .difficile с возможным неблагоприятным прогнозом, наибольшее внимание уделяется именно этой форме заболевания.

Клиническая картина ПМК весьма вариабельна, поскольку это заболевание осложняет течение ос­новного патологического процесса, по поводу которого больному проводят, в частности, антибактериальную терапию. Признаки заболевания могут появиться как на фоне приема АНТ, так и после их отмены. В большинстве случаев, ПМК характеризуется острым началом заболевания, появлением жидкого стула, болей в животе и лихорадки. Как правило, в клинической картине ПМК доминирует диарейный синдром, который, в отдельных случаях, даже может выступает как единственный симптом. Диарея, будучи наиболее постоянным клиническим признаком ПМК, в дебюте заболевания выявляется у всех без исключения больных. Частота дефекаций в сутки достигает 5 и более раз, доходя в отдельных случаях до 20-30. Стул, как правило, водянистый, небольшого объема, но, учитывая кратность дефекаций, у больных может развиться дегидратация разной степени. Диарея носит упорный характер и сохраняется до 8-10 недель, а в отдельных случаях расстройство стула может носить перемежающий характер, когда диарея сменяется оформленным сту­лом, сохраняющимся таковым в течение 1-2 дней. Часто стул содержит примесь слизи, тогда как примесь крови не столь характерна. Рвота встречается достаточно редко и выявляется в более поздние сроки заболевания, свидетельствуя о тяжести течения заболевания.




Фактически одновременно с ДС у больных выявляются боль в животе разной интенсивности, преимущественно спастического характера, которая усиливается при паль­пации. Температура тела, как правило, не бывает ниже фебрильных значений. Со стороны периферической крови типичным является выраженный лейкоцитоз (до 15х109/л) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Лейкопения редко регистрируется у больных с ПМК, но если она определяется, то у таких больных заболевание протекает исключительно тяжело и часто носит фульминантное течение с развитием бактериемии. Именно фульминантное течение ПМК представляет наибольшую трудность в плане диагностики, в силу нетипичной клинической картины, поскольку при нем характерно комбинированное поражение толстого и тонкого кишечника. Почти у половины этих больных регистрируется запор, признаки кишечной непроходимости и симптомы “острого живота”.

Учитывая длительный и упорный характер диареи, у больных с ПМК часто выявляются тяжелые водно-электролитные расстройства (гипокалиемия), гиповолемия, снижение уровня плазменного альбумина, развитие отеков вплоть до анасарки, гипотензия. Течение ПМК может осложняться развитием токсического мегаколон, перфорацией толстой кишки с развитием перитонита, инфекционно-токсическим шоком.

Раннее проведение эндоскопического исследования может существенно облегчить диагностический поиск у таких больных. Клинико-анамнестические данные, позволяющие заподозрить у больного ПМК, представлены в таблице 1 .

У 20% больных ПМК может иметь место рецидивирующее течение. Если больной перенёс хотя бы один рецидив, то риск рецидивирующего течения ПМК возрастает до 68%. Механизмы формирования рецидивирующего течения ПМК до сих пор остаются невыясненными. Полагают, что основной причиной является неполная санация кишечника от спор КД, хотя не исключается возможность реинфицирования. Критерии риска рецидивирующего течения ПМК представлены в таблице 2.




Таблица 1

Клинико-анамнестические данные, свидетельствующие о ПМК 

1.

Наличие у больного водянистой диареи, продолжающейся свыше 3 дней и более 3 раз в сутки;

2.

Наличие боли в животе;

3.

Прием АНТ и/или указания на их прием в течение предшествующих 2 месяцев;

4.

Результаты эндоскопического обследования (обнаружение бело-желтых фибринозных бляшек);

Таблица 2

Критерии риска рецидивирующего течения ПМК

1.

Наличие предшествующих рецидивов;

2.

Весеннее начало заболевания;

3.

Раннее (в течении 2 месяцев после купирования первичного эпизода ПМК) использование антибиотиков с целью профилактики и лечения других инфекций;

4.

Женский пол;

5.

Определение 1 или 2 типа штамма Cl . difficile в иммуноблоте;

6.

Обнаружение в стуле Cl . difficile через 2-3 недели после прекращения антибиотикотерапии;

Диагностика ПМК представляет сложную проблему. Выделение возбудителя (копрокультура) хотя и является важным методом, однако имеет лишь второстепенное значение. Важнейшим методом верификации диагноза ПМК является обнаружение токсинов Cl .difficile в стуле. Токсигенные штаммы Cl .difficile , вызывающие развитие ПМК, вырабатывают, как правило, оба токсина, однако “золотым стандартом” в диагностике ПМК является обнаружение токсина А либо в тесте культуры клеток, который является наиболее чувствительным методом, либо имеющимися другими коммерческими тестами наборы ИФА для обнаружению токсинов А и В, которые, к сожалению, уступают по специфичности и чувствительности цитотоксическому тесту (таблица 3). В последние годы разрабатываются методы ПЦР, как альтернатива цитотоксическому тесту. Как показывают многие исследования, латекс агглютинации, используемая для диагностики ПМК, на сегодня не может быть рекомендована как “базовый” метод диагностики, поскольку обладает достаточно низкой чувствительностью.




Таблица 3

Характеристика методов диагностики ИКД

Метод

Чувствительность

(%)

Специфичность

(%)

Комментарий

Эндоскопия

51

~100

Диагностика ПМК

Копрокультура

Cl . difficile

89-100

84-99

Необходимо дополнительное исследование на токсинообразование

Тест цитотоксичности

(в культуре клеток)

67-100

85-100

Диагностика ПМК (колитов) при наличии соответствующей клиники.

Латекс-тест

58-92

80-96

Метод экспресс-диагностики

ИФА

67-100

75-100

Диагностика ПМК (колитов) при наличии соответствующей клиники.

ПЦР

97

100

?

   

Не утратили своего диагностического значения и эндоскопические методы. Даже наоборот, раннее эндоскопическое исследование может помочь в выборе адекватных методов обследования. Преимущественно патологические изменения при ПМК локализуются в дистальном отделе толстой кишки и для их выявления достаточно проведение сигмоидоскопии, однако у 1/3 больных патологические изменения локализуются только в проксимальной части толстой кишки, что требует проведения колоноскопии. Тонкий кишечник также может вовлекаться в патологический процесс, однако данный факт выявляется только на аутопсии. При сигмоидоскопии и колоноскопии отмечают диффузную гиперемию и отечность слизистой кишечника с утолщением стенки кишки, хотя в стенке кишки выявляется незначительная воспалительная реакция, а в подслизистом слое - скопление лимфоцитов. На поверхности обнаруживают характерные фибринозные бляшки желтовато-белого цвета, покрывающие язвы слизистой кишечника. Эти бляшки могут сливаться, образуя обширные псевдомембранозные поля. Псевдомембраны обнаруживаются между прямой кишкой и левым изгибом ободочной кишки, но может поражаться и поперечная ободочная кишка. Гистологическое ис­следование показывает, что бляшки состоят из фибрина, муцина, слущенных эпителиальных кле­ток, разрушенных лейкоцитов и микробной флоры толстого кишечника.




Установление диагноза ПМК требует незамедлительного лечения, поскольку, в противном случае, возможно прогрессирование процесса и развитие осложнений. Если больной получает АНТ, необходимо решить вопрос их полной отмены.

Несмотря на то, что антибиотики чаще всего служат ко-фактором развития ПМК, именно антибактериальная терапия является неотъемле­мой частью стандартной базисной терапии, проведение которой купирует воспалительные изменения в кишечнике ограничивает колонизацию кишечника Cl . difficile . Обя­зательным условием проведения этиотропной тера­пии у больных с ПМК является энтеральное введение препаратов и длительность лечения, которая обычно составляет 7-10 дней.

Наибольшую чувствительность Cl .difficile проявляют к ванкомицину (ВНК) и метронидазолу (МТР), что и служит основанием для их назначения при ПМК. ВНК назначают в суточной дозе от 500 мг до 2 гр. Поскольку препарат плохо абсорбируется из кишечника, бывает вполне достаточным назначение per os дозы 125 мг 4 раза в день. В силу ограниченной доступности ВНК, более широкое распространение получил МТР, который назначается в дозе 250-500 мг 4 раза в сутки. Оральный прием МТР по своей терапевтической эффективности эквивалентен ВНК, который более предпочтителен в тяжелых случаях ПМК. При невозможности больным орального приема препаратов, их вводят через назо-гастральный зонд. В редких случаях, при тяжелом течении ПМК, возможно комбинированное назначение ВНК и МТР. Базисная антибактериальная терапия способствует достаточно быстрому ку­пированию клинических проявлений заболевания, и нормализация температуры наступает, как правило, уже в течение 24-48 ч, а восстановление частоты и характера стула на 1-13 день (в среднем 4,5 дня).




В случаях недостаточной неэффективности антибактериальной терапии возможно использование нормального человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения в дозе 200-300 мг/кг веса.

К сожалению, ни один из рекомендуемых на сегодняшний день курсов АНТ не гарантирует полной сана­ции кишечника от спор Cl . difficile , что создает угрозу рецидивирующего течения ПМК. Санация кишечника от спор может быть достигнута только путем назначения биопрепаратов, в состав которых входят живые микроорганизмы. Как показали многочисленные исследования, классические эубиотики не способны оказывать санирующий эффект в отношении спор Cl . difficile , тогда как непатогенные дрожжи Saccharomyces boulardii ( SB ) показали высокую терапевтическую эффективность. В частности, в проведенных плацебо контролируемых исследованиях, было установлено, что применение SB способно почти в два раза снижать риск рецидивирующего течения ПМК ( R. Fekety. JAMA, 1994).

Исследование механизмов терапевтической эффективности SB позволило установить, что они обладают выраженным антагонистическим действием в отношении Cl . difficile , способны восстанавливать нарушенную барьерную функцию слизистой кишечника, как за счет стимуляции местного гуморального иммунитета, так и за счет увеличения продукции интестинальных энзимов, особенно дисахараридаз и восстановления метаболической активности. Кроме этого, было установлено, что SB способны вырабатывать трипсино-подобные протеазы, которые инактивируют токсины Cl . difficile и их рецепторы. Именно благодаря этому действию, использование сахаромицетов оказывается достаточно эффективным и при лечении первичных острых форм ПМК. Поскольку сахаромицеты не чувствительны к антибактериальным препаратам, они могут использоваться одновременно с ними, способствуя существенному снижению риска развития антибиотико-ассоциированных диарей.

Препаратом, в состав которого входят SB является энтерол, который у больных с ПМК рекомендуется назначать по 1 гр в течение 3-4 недель.

Использование в лечении больных с ПМК энтеросорбентов и ионообменных смол (например, холестирамина, холестипола), несмотря на их способность связывать токсины Cl . difficile , носит второстепенное значение, поскольку их терапевтическая эффективность многими клиницистами оценивается весьма скромно.

Кроме описанных методов лечения, больным с ПМК обязательно проводят инфузионную дезинтоксикационную терапию, коррекцию водно-электролитного баланса, введение белково-коллоидных растворов.



Подпишитесь на рассылку:

Антибиотики, статьи по теме

Кишечник

Проекты по теме:

Основные порталы, построенные редакторами

Домашний очаг

ДомДачаСадоводствоДетиАктивность ребенкаИгрыКрасотаЖенщины(Беременность)СемьяХобби
Здоровье: • АнатомияБолезниВредные привычкиДиагностикаНародная медицинаПервая помощьПитаниеФармацевтика
История: СССРИстория РоссииРоссийская Империя
Окружающий мир: Животный мирДомашние животныеНасекомыеРастенияПриродаКатаклизмыКосмосКлиматСтихийные бедствия

Справочная информация

ДокументыЗаконыИзвещенияУтверждения документовДоговораЗапросы предложенийТехнические заданияПланы развитияДокументоведениеАналитикаМероприятияКонкурсыИтогиАдминистрации городовПриказыКонтрактыВыполнение работПротоколы рассмотрения заявокАукционыПроектыПротоколыБюджетные организации
МуниципалитетыРайоныОбразованияПрограммы
Отчеты: • по упоминаниямДокументная базаЦенные бумаги
Положения: • Финансовые документы
Постановления: • Рубрикатор по темамФинансыгорода Российской Федерациирегионыпо точным датам
Регламенты
Термины: • Научная терминологияФинансоваяЭкономическая
Время: • Даты2015 год2016 год
Документы в финансовой сферев инвестиционнойФинансовые документы - программы

Техника

АвиацияАвтоВычислительная техникаОборудование(Электрооборудование)РадиоТехнологии(Аудио-видео)(Компьютеры)

Общество

БезопасностьГражданские права и свободыИскусство(Музыка)Культура(Этика)Мировые именаПолитика(Геополитика)(Идеологические конфликты)ВластьЗаговоры и переворотыГражданская позицияМиграцияРелигии и верования(Конфессии)ХристианствоМифологияРазвлеченияМасс МедиаСпорт (Боевые искусства)ТранспортТуризм
Войны и конфликты: АрмияВоенная техникаЗвания и награды

Образование и наука

Наука: Контрольные работыНаучно-технический прогрессПедагогикаРабочие программыФакультетыМетодические рекомендацииШколаПрофессиональное образованиеМотивация учащихся
Предметы: БиологияГеографияГеологияИсторияЛитератураЛитературные жанрыЛитературные героиМатематикаМедицинаМузыкаПравоЖилищное правоЗемельное правоУголовное правоКодексыПсихология (Логика) • Русский языкСоциологияФизикаФилологияФилософияХимияЮриспруденция

Мир

Регионы: АзияАмерикаАфрикаЕвропаПрибалтикаЕвропейская политикаОкеанияГорода мира
Россия: • МоскваКавказ
Регионы РоссииПрограммы регионовЭкономика

Бизнес и финансы

Бизнес: • БанкиБогатство и благосостояниеКоррупция(Преступность)МаркетингМенеджментИнвестицииЦенные бумаги: • УправлениеОткрытые акционерные обществаПроектыДокументыЦенные бумаги - контрольЦенные бумаги - оценкиОблигацииДолгиВалютаНедвижимость(Аренда)ПрофессииРаботаТорговляУслугиФинансыСтрахованиеБюджетФинансовые услугиКредитыКомпанииГосударственные предприятияЭкономикаМакроэкономикаМикроэкономикаНалогиАудит
Промышленность: • МеталлургияНефтьСельское хозяйствоЭнергетика
СтроительствоАрхитектураИнтерьерПолы и перекрытияПроцесс строительстваСтроительные материалыТеплоизоляцияЭкстерьерОрганизация и управление производством

Каталог авторов (частные аккаунты)

Авто

АвтосервисАвтозапчастиТовары для автоАвтотехцентрыАвтоаксессуарыавтозапчасти для иномарокКузовной ремонтАвторемонт и техобслуживаниеРемонт ходовой части автомобиляАвтохимиямаслатехцентрыРемонт бензиновых двигателейремонт автоэлектрикиремонт АКППШиномонтаж

Бизнес

Автоматизация бизнес-процессовИнтернет-магазиныСтроительствоТелефонная связьОптовые компании

Досуг

ДосугРазвлеченияТворчествоОбщественное питаниеРестораныБарыКафеКофейниНочные клубыЛитература

Технологии

Автоматизация производственных процессовИнтернетИнтернет-провайдерыСвязьИнформационные технологииIT-компанииWEB-студииПродвижение web-сайтовПродажа программного обеспеченияКоммутационное оборудованиеIP-телефония

Инфраструктура

ГородВластьАдминистрации районовСудыКоммунальные услугиПодростковые клубыОбщественные организацииГородские информационные сайты

Наука

ПедагогикаОбразованиеШколыОбучениеУчителя

Товары

Торговые компанииТоргово-сервисные компанииМобильные телефоныАксессуары к мобильным телефонамНавигационное оборудование

Услуги

Бытовые услугиТелекоммуникационные компанииДоставка готовых блюдОрганизация и проведение праздниковРемонт мобильных устройствАтелье швейныеХимчистки одеждыСервисные центрыФотоуслугиПраздничные агентства

Блокирование содержания является нарушением Правил пользования сайтом. Администрация сайта оставляет за собой право отклонять в доступе к содержанию в случае выявления блокировок.