Мета-анализ: доза β-адреноблокатора, уменьшение частоты сердечных сокращений и смертность у пациентов с сердечной недостаточностью (стр. 1 )

Обзор

Анналы внутренней медицины

Мета-анализ: доза β-адреноблокатора, уменьшение частоты сердечных сокращений и смертность у пациентов с сердечной недостаточностью

Финлей А. МакАлистер,1 MD, MSc; Наташа Виебе,1 MMath, PStat; Джастин А. Езековиц,2 MD, MSc; Александр А. Льюнг,2 MD; Поль В. Армстронг,1 MD
// Finlay A. McAlister,1 MD, MSc; Natasha Wiebe,1 MMath, PStat; Justin A. Ezekowitz,2 MD, MSc; Alexander A. Leung,2 MD; and Paul W. Armstrong,1 MD

1 Госпиталь Университета Альберты, Эдмонтон, Альберта, Канада;

2 Центр медицинских наук Уолтера МакКензи, Эдмонтон, Альберта, Канада

Актуальность: В руководствах рекомендуется назначать пациентам с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) β-адреноблокаторы в дозах, использовавшихся в исследованиях, которые доказали их эффективность. Как известно, нежелательные эффекты β-адреноблокаторов зависят от дозы, однако остается неясным, являются ли таковыми благоприятные эффекты этих препаратов.

Цель: определить, связано ли улучшение выживаемости пациентов на фоне лечения β-адреноблокаторами с величиной снижения частоты сердечных сокращений или дозой β-адреноблокатора.

Источники данных: Базы данных медицинских публикаций MEDLINE, EMBASE, CINAHL, SIGLE, Web of Science, а также Кохрановский центральный регистр контролируемых исследований, дополненный ручным поиском по библиографическим указателям.

Критерии отбора исследований: Рандомизированные, плацебо контролируемые исследования при хронической сердечной недостаточности (ХСН), в которых приводились данные по общей смертности.

Извлечение данных: Два рецензента независимо друг от друга извлекали информацию о характеристиках исследованиях, назначавшихся дозах β-адреноблокатора и величине снижения ЧСС, а также смертности.

Синтез данных: В 23 исследованиях с применением β-адреноблокаторов средняя фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) варьировала от 0,17 до 0,36; более чем у 95% изпациентов имелась систолическая дисфункция. В целом, относительный риск смерти составил 0,76 (95% ДИ: 0,68 – 0,84); тем не менее, при анализе была выявлена умеренная гетерогенность исследований (I2 = 30%), которая ассоциировалась с величиной снижения ЧСС, достигнутого в каждом исследовании (p для мета-регрессии = 0,006). При каждом снижении ЧСС на 5 ударов в минуту (уд/мин) на фоне терапии β-адреноблокатором отмечалось соразмерное снижение риска смерти от любой причины на 18% (ДИ: 6%-29%). Достоверной зависимости между общей смертностью и дозой β-адреноблокатора не наблюдалось (относительные риски составили 0,74 [ДИ: 0,64-0,86]) и 0,78 [ДИ: 0,63-0,96] в исследованиях с применением высоких и низких доз β-адреноблокаторов, соответственно; p для мета-регрессии = 0,69).

Ограничения: Анализ основывался на совокупности данных и значениях ЧСС в покое. У небольшой части пациентов в этих исследованиях на исходном этапе имелась брадикардия или диастолическая дисфункция.

Заключение: Величина снижения ЧСС статистически достоверно ассоциируется с пользой β-адреноблокаторов в улучшении выживаемости при сердечной недостаточности, в то время как доза β-адреноблокаторов – нет.

Ann Intern Med. 2009; 150:784-794.

См. также: Только на сайте: перевод графиков в слайды.

За прошедшее десятилетие в нескольких рандомизированных клинических исследованиях были выявлены благоприятные эффекты β-адреноблокаторов (β-АБ) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (1, 2). Хотя известно, что ЧСС в покое является прогностическим фактором у пациентов с ХСН (3, 4), остается неясным, связаны ли эти благоприятные эффекты β-блокады у этих пациентов с величиной снижения ЧСС или назначенной дозой β-адреноблокатора. Этот вопрос важен, поскольку нежелательные эффекты β-адреноблокаторов являются дозозависимыми (5). Хотя в руководствах по лечению сердечной недостаточности рекомендуется увеличение дозы β-АБ методом титрования до целевых доз, использовавшихся в исследованиях с применением β-АБ, анализы исходов показывают, что вне специализированных клиник по лечению ХСН эти дозы достигаются лишь у части пациентов (6-8). Вторичные анализы данных исследований CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) (9), COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial) (10) и CIBIS II (11) показали, что величина снижения ЧСС на фоне приема β-АБ была значимым медиатором эффекта β-АБ. Кроме того, в небольшом клиническом исследовании у 49 пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), зависимых от электрокардиостимулятора (ЭКС), было продемонстрировано улучшение функции и размеров ЛЖ у пациентов с более низким искусственным ритмом (60 уд/мин), чем пациентов с более высоким ритмом (80 уд/мин) (12). Тем не менее, другие исследования не подтвердили зависимости между величиной снижения ЧСС и эффективностью β-адреноблокаторов (13-15).

Мы спланировали этот мета-анализ с целью изучения гетерогенности между исследованиями с применением β-адреноблокаторов. В частности, мы изучили, может ли доза β-АБ или величина снижения ЧСС вносить вклад в различия по эффективности лечения, наблюдавшиеся между исследованиями с применением β-АБ.

Методы

Выявление значимых исследований

Мы провели поиск рандомизированных исследований в базах данных MEDLINE (с 1966 по 2008 г.), EMBASE (с 1980 по 2008 г.), CINAHL (с 1982 по 2008 г.), SIGLE (с 1980 по 2008 г.), Web of Science и Кохрановский центральный регистр контролируемых исследований. Мы не применяли языковых ограничений, однако сузили наши поиски публикациями по исследованиям у человека и клиническим исследованиям или рандомизированным, контролируемым исследованиям. Мы использовали следующие ключевые слова и медицинские термины: «adrenergic β-antagonists», «heart failure» и «congestive (exp)» (адренергические β-антагонисты, сердечная недостаточность и застойный). Мы также провели ручной поиск по библиографическим указателями в выявленных исследованиях, недавних мета-анализах применения β-АБ при ХСН (1, 2), а также руководствах по лечению ХСН.

Отбор исследований и извлечение данных

Два автора независимо просматривали результаты применения поисковой стратегии и отбирали все исследования, в которых сообщалось о влиянии β-адреноблокаторов на общую смертность у пациентов с ХСН. Авторы исключали исследования, если они были опубликованы только в виде абстрактов, не содержали данных по смертности, если в них лечение β-АБ длилось 1 месяц или меньше, либо участвовало менее 50 пациентов. Два автора извлекали все данные по исходам независимо, с последующим обсуждением любых расхождений. В каждом из исследований извлекали исходы, полученные преимущественно при анализе в зависимости от назначенного лечения, а не анализе по протоколу (т. е. все исходы анализировали в зависимости от группы рандомизации, чтобы избежать ошибки вследствие исключения пациентов, которые выбыли, были исключены или не были привержены к лечению).

Мы вычисляли величину снижения ЧСС в каждом из исследований путем вычитания исходных значений ЧСС из значений ЧСС в конце периода титрования дозы, а также устанавливали разницу между изменениями ЧСС в группах β-АБ и плацебо.

Статистический анализ

В связи с ожидавшимися различиями по выборкам пациентов, длительности наблюдения в этих исследованиях мы провели первичные анализы с использование модели Дер-Симоняна-Лейрда со случайными эффектами. Мы проводили анализы с использованием программ Review Manager, версия 4.2 (Кохрановское сотрудничество, Копенгаген, Дания) и Stata SE, версия 10 (StataCorp, College Station, Техас, США). Поскольку интересовавшие нас исходы были относительно частыми, мы вычислили отношения рисков (ОР) и 95% доверительные интервалы (ДИ). Мы оценили и количественно определили статистическую гетерогенность для каждого изучаемого исхода с использованием теста Cochran Q и методов статистики I2, соответственно (16). Методы статистики I2 позволяют количественно оценить процент статистической гетерогенности в связи с вариабельностью между исследованиями. По определению, значения менее 25%, от 25% до 50% и больше 50% указывают на низкую, умеренную и высокую гетерогенность, соответственно (17). Для изучения потенциальных объяснений гетерогенности между исследованиями мы провели мета-регрессионные анализы с использованием метода взвешенных наименьших квадратов (16). Изучали регрессию логарифма относительного риска смерти, взвешенного на обратную дисперсию в каждом исследовании, по отношению к следующим переменным, по одной за раз: пол, возраст, ишемическая этиология ХСН, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), класс по NYHA (New York Heart Association), мерцательная аритмия, применение дигоксина, ЧСС на исходном этапе, величина снижения ЧСС на фоне лечения, достигнутая доза β-АБ, систолическое АД на исходном этапе, величина связанного с лечением снижения САД и прием конкретного препарата из группы β-АБ. Мы изучили непрерывные переменные при этих мета-регрессиях как линейно, так и категорически с использованием терцилей. Мы приводим значения p по тесту Вальда. При анализе чувствительности мы изучили стабильность нашего мета-регрессионного результата с использованием симуляции Монте-Карло для выявления эффекта вариабельности элементов выборки вокруг точечных оценок величины снижения ЧСС в каждом исследовании (18). Мы изучили 5000 выборочных наборов данных, среднее снижение ЧСС варьировало в соответствии с нормальным распределением (при использовании средних и стандартных ошибок, сообщавшихся в каждом исследовании); отбор исследований оставался фиксированным при каждой итерации Монте-Карло. Кроме того, мы провели мета-регрессионные анализы с включением различных комбинаций 2 или 3 из этих переменных, чтобы изучить надежность наших наблюдений (число исследований было недостаточным, чтобы запустить мета-регрессии более чем с 3 переменными).

Роль источника финансирования

Какого-либо специального финансирования у этого проекта не было.

Результаты

Отбор и оценка исследований

Из 548 публикаций, которые мы выявили при нашем поиске, 108 потенциально подходили для включения, но мы исключили 85 после детальной оценки (Рисунок 1). В частности, 34 исследования, которые мы исключили в связи с тем, что в них не было информации о смертности, а приводились данные о повышенных уровнях биомаркеров или оценки нейрогормональных показателей, изменениях гемодинамики или измерениях при эхокардиографии, в целом были небольшими (средний размер выборки – 43 пациента). Было исключено 12 исследований с данными по смертности, поскольку в них участвовало менее 50 пациентов (средний размер выборки – 28 пациентов) и всего было 15 смертей (по сравнению с 2720 летальными исходами в 23 рандомизированных исследованиях, которые мы включили в наш мета-анализ). Разногласия между двумя авторами по поводу пригодности исследований возникали в 3 случаях, со значением k равным 0,92. Все разногласия были разрешены путем консенсуса.

Исследования, включенные в систематический обзор

В Таблице 1 приводятся основные характеристики 23 рандомизированных исследований (19-42). В трех исследованиях [23, 28, 38] приводились данные по исходам в подгруппах с разными дозами β-АБ (каждая из этих подгрупп приводится отдельной строкой в Таблице 1) (19-42). В Таблице в Приложении (доступна на сайте www.annals.org) приводятся схемы титрования дозы β-АБ, дозировки, длительность терапии и влияние на уровни САД и ЧСС. Четыре исследования (21, 24, 26, 40) не могли быть включены в сравнительные анализы уровней смертности и физиологических показателей, поскольку в них не приводились данные по ЧСС для участников исследования.

Качественный синтез

Во все исследования, кроме двух (32, 41), были включены только пациенты с систолической дисфункцией, и только у 4% участников исследований имелась сохранная систолическая функция. В двух исследованиях включали только пациентов с неишемической ХСН; в 2 исследованиях участвовали только пациенты с ишемической кардиомиопатией; и в остальных исследованиях частота ишемической болезни сердца (ИБС) варьировала от 27% до 90%, с медианой 59% (Таблица 1).

В дополнение к стандартной терапии при ХСН, кроме β-АБ, в контрольных группах назначали плацебо во всех исследованиях, кроме 2 (в которых в контрольной группе пациенты получали ингибитор ангиотензин-превращающего фермента [АПФ], но не β-АБ) (33,36). Частота применения ингибиторов АПФ (медиана 93% [межквартильный диапазон (МКД): 87% - 96%]) и дигоксина (медиана 75% [МКД: 57% - 91%]) была высокой в этих исследованиях (Таблица 1). Средняя ФВЛЖ в этих исследованиях варьировала от 0,17 до 0,36 (медиана: 0,24), при этом во всех исследованиях кроме одного сообщались средние значения ФВЛЖ менее 0,30 (Таблица 1). В ряде исследований приводились данные по сопутствующим состояниям, и в этих популяциях у 12-35% пациентов имелась мерцательная аритмия (Таблица 1), у 12-36% имелся сахарный диабет. У большинства пациентов в этих исследованиях на исходном этапе имелись симптомы ХСН класса III или IV по NYHA (медиана: 54% [МКД: 50-66%]). В большинстве таких исследований период наблюдения был относительно короткий – всего в 6 исследованиях (19, 33-35, 39, 40) пациентов наблюдали на протяжении более 12 месяцев (Таблица в Приложении, см. на сайте www.annals.org).

Анализы в подгруппах не проводились в 15 исследованиях и проводились в 8 исследованиях. В последнем случае пациентов разделяли на подгруппы с ишемической ХСН и неишемической ХСН (22, 31, 34, 35, 39, 41, 43), в зависимости от класса по NYHA (22, 34-36, 39), возраста (22, 31, 36, 41, 43), пола (22, 31, 39, 41, 43) или расовой принадлежности (39); а также приводили результаты для пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (22, 36, 41), артериальная гипертония (22, 36), курение (22) или хроническое заболевание почек (36). Хотя в 6 исследованиях сообщалось, что эффективность β-АБ статистически достоверно не различалась между любыми изучавшимися подгруппами, большинство этих анализов в подгруппах были представлены в виде «лесных графиков» или кривых Каплана-Мейера, без явного приведения первичных данных, в связи с чем мы не смогли объединить данные в подгруппах, чтобы изучить согласованность данных в исследованиях с помощью формальных тестов на взаимодействие. В одном исследовании (BEST [Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial]) сообщалось, что β-АБ продемонстрировали пользу в улучшении выживаемости у не-темнокожих пациентов, но не у темнокожих пациентов (p для взаимодействия = 0,Поскольку ни в одном другом исследовании не приводилось отдельно данных по исходам у темнокожих и не-темнокожих пациентов, мы не смогли оценить согласованность этого наблюдения в подгруппах. В исследовании BEST пропорция темнокожих пациентов была наибольшей (23%), в остальных исследованиях, в которых приводились данные о расовой принадлежности, было включено не более 8% не-белокожих пациентов. В одном исследовании (34) отмечалось, что β-АБ оказывали благоприятное действие у пациентов с неишемической ХСН, но не у пациентов с ишемической ХСН (p для взаимодействия = 0,03); тем не менее, объединение данных из разных исследований, в которых имелась информация по исходам в зависимости от причины (34, 35, 41, 43), выявило, что этот эффект в подгруппе не был согласованным, и что β-АБ приводили к похожему снижению смертности у пациентов с ишемией (ОР: 0,77 [95% ДИ: 0,55-1,07]) и пациентов без ишемии (ОР: 0,67 [ДИ: 0,48-0,94]; p для сравнения = 0,24).

Хотя в исследованиях SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) (41), U.S. Carvedilol Heart Failure Study (43) и MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure) (22) сообщалось о недостоверных тенденциях к улучшению выживаемости на фоне β-АБ у пациентов с более низкой ФВЛЖ (<0,35; <0,23; и <0,25, соответственно), это наблюдение не было согласованным между исследованиями. Убедительных доказательств, свидетельствующих о различиях по эффективности β-АБ в зависимости от ФВЛЖ; тем не менее, эти исследования включали пациентов с ФВЛЖ в узком диапазоне значений (Таблица 1).

Количественный синтез данных

В 4 из 23 исследований отмечались значимые различия по уровням смертности между пациентами, получавшими β-АБ, и пациентами, получавшими плацебо (Рисунок 2). Для всех 23 исследований пациентов) суммарное отношение рисков составило 0,76 (ДИ: 0,68 – 0,84); тем не менее, тесты на гетерогенность выявили умеренную гетерогенность (I2 = 30%; p = 0,

Изучение результатов по каждому из β-АБ в отдельности позволило установить, что выбор β-АБ ассоциировался с величиной улучшения выживаемости (Таблица 2). У пациентов, получавших буциндолол, польза в улучшении выживаемости была на 36% меньше (ДИ: 9% - 69%; p = 0,009), чем у пациентов, получавших карведилол (суммарное отношение рисков для сравнений с плацебо: 0,91 [ДИ: 0,82 - 1,02] против 0,66 [ДИ: 0,51 – 0,87], соответственно). Другие препараты приводили к пользе в виде улучшения выживаемости, которая статистически достоверно не отличалась от пользы карведилола (p = 0,85 [в сравнении с метопрололом], p=0,68 [в сравнении с бисопрололом], p=0,83 [в сравнении с атенололом, на основании очень малых чисел], и p = 0,056 [в сравнении с невибололом]). Тем не менее, хотя метопролол, карведилол и бисопролол все приводили к статистически значимому снижению смертности, по сравнению с плацебо, данные для невиболола и атенолола не были согласованными (Рисунок 2).

Анализ этих исследований по величине снижения ЧСС (Рисунок 3) продемонстрировал минимальную гетерогенность внутри каждой терцили. При анализах в терцили с наибольшими снижениями ЧСС (медиана 15 уд/мин) отмечалось более выраженное улучшение выживаемости при лечении β-адреноблокаторами (отношение рисков: 0,64 [ДИ: 0,48 – 0,86]), чем в исследованиях в терцили с наименьшими снижениями ЧСС (медиана 8 уд/мин; ОР: 0,91 [ДИ: 0,83 – 0,99]). Мета-регрессионный анализ подтвердил, что связанное с лечением снижение ЧСС было статистически достоверно связанным с величиной улучшения выживаемости на фоне применения β-АБ (значение p для теста Вальда = 0,01) (Таблица 2 и Рисунок 4). Фактически, включение величины снижения ЧСС привело к уменьшению значения I2 до 0% при этом мета-анализе (это означает, что вариабельность между исследованиями снизилась в меньшей степени, чем предполагалось). Зависимость между снижением ЧСС и пользой β-АБ в улучшении выживаемости была также подтверждена при использовании величины снижения ЧСС как линейного показателя при мета-регрессионном анализе (p = 0,006). При этом анализе было обнаружено, что при снижении ЧСС в покое на каждые 5 уд/мин на фоне приема β-АБ относительный риск смерти от любой причины снижался на 18% (ДИ: 6% - 29%).

Когда мы проверили надежность этой зависимости при нашем анализе чувствительности Монте-Карло (позволяя уменьшению ЧСС варьировать вдоль ее наблюдаемого нормального распределения внутри каждого исследования), мы обнаружили, что вычисленная стандартная ошибка (и, таким образом, доверительный интервал) увеличились и вычисленный эффект также увеличился. При каждом снижении ЧСС на 5 уд/мин относительный риск смерти снижался на 45% (ДИ: 6% - 63%). Зависимость между снижением ЧСС и относительным риском смерти также была похожей, даже если снижение ЧСС определяли как относительное уменьшение от исходного значения, а не абсолютное изменение (ОР смерти снизился на 15% [ДИ: 5% - 25%] на каждые 5% снижения ЧСС; p = 0,007). Отсутствие переломной точки на графике мета-регрессии (Рисунок 4) и узкий диапазон значений снижения ЧСС во включенных исследованиях ограничивают нашу способность рассуждать по поводу «оптимальной» величины снижения ЧСС с целью оптимизации терапии β-АБ.

Включение таких показателей как пол, возраст, ишемическая этиология, исходная ФВЛЖ, прием дигоксина, мерцательная аритмия и доза β-АБ при двух- и трехфакторных мета-регрессионных анализах продемонстрировало, что зависимость между степенью уменьшения ЧСС и величиной пользы β-АБ не ухудшалась; эта зависимость оставалась значимой (p≤0,025).

Однофакторные мета-регрессионные анализы не выявили какого-либо статистически значимого влияния пола (p=0,38), возраста (p=0,69), ишемической этиологии ХСН (p=0,88), исходной ФВЛЖ (p=0,54), класса по NYHA (p=0,84), мерцательной аритмии (p=0,95), применения дигоксина (p=0,64), ЧСС на исходном этапе (p=0,47), САД на исходном этапе (p=0,99), или изменения САД (p=0,78) на размер пользы в уменьшении смертности на фоне терапии β-АБ. Эти наблюдения подтвердили наши качественные синтезы результатов в подгруппах из каждого исследования. Значения ЧСС на фоне β-АБ не были статистически достоверно связанными с величиной пользы в уменьшении смертности в исследованиях с β-АБ (p для мета-регрессии = 0,25), и включение ЧСС на фоне лечения в группах β-АБ не объясняло всю гетерогенность между исследованиями (остаточный I2 = 14%); таким образом, величина снижения ЧСС была одной из лучшего всего переменных, объясняющих гетерогенность между исследованиями по величине улучшения выживаемости, чем ЧСС, достигнутое к концу периода наблюдения. Мы не выявили статистически значимой зависимости между подобранной дозой β-АБ и величиной снижения смертности от любой причины (p=0,69). Отношение рисков смерти составило 0,74 (ДИ: 0,64 – 0,86) в 15 исследованиях, в которых пациенты получали высокие дозы β-АБ (т. е.>50% от целевой дозы β-АБ, рекомендуемой в руководствах) (44), тогда как ОР составил 0,78 (ДИ: 0,63 – 0,96) в 7 исследованиях, в которых пациенты получали низкие дозы β-АБ. В остальных исследованиях дозы β-АБ не указывались.

Обсуждение

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью β-адреноблокаторы уменьшают риск смерти приблизительно на 25%, и на сегодняшний день получены достаточно солидные основания, чтобы утверждать, что благоприятные эффекты карведилола, бисопролола и метопролола примерно одинаковые. В настоящее время данные по смертности остаются несогласованными для атенолола, буциндолола и невиболола. Наши анализы демонстрируют, что благоприятные эффекты β-АБ одинаковые, независимо от пола, возраста, причины, использования дигоксина и ФВЛЖ (в пределах ограниченного диапазона ФВЛЖ, включенного в эти исследования). Пока недостаточно данных, чтобы сделать убедительные выводы по поводу расовых различий по эффективности β-АБ.

Наш анализ демонстрирует зависимость между величиной снижения ЧСС и выраженностью пользы препаратов в улучшении выживаемости в этих исследованиях, и указывает, что данный показатель является более важным предиктором исходов, чем доза β-АБ. Наши наблюдения расширяют результаты недавнего мета-анализа 26 исследований с применением β-АБ (включавшего многие исследования из тех, которые мы исключили, поскольку в них не приводились данные по смертности), в котором сообщалось о сильной корреляции между величиной снижения ЧСС и улучшением ФВЛЖ (R2 = 0,53; p<0,0Хотя эта корреляция между снижением ЧСС и общей смертностью была незначимой при более раннем мета-анализе 9 исследований (p=0,06), наш мета-анализ включал 14 дополнительных исследований. Наши результаты также перекликаются с результатами недавно опубликованного мета-регрессионного анализа исследований β-АБ у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе, который продемонстрировал, что снижение ЧСС было основной детерминантой клинической пользы β-АБ после ИМ (46). Более того, наши наблюдения о том, что относительный риск смерти снижался на 18% (ДИ: 6% to 29%) в ответ на каждое уменьшение ЧСС в покое на 5 уд/мин на фоне лечения β-АБ, согласуются с недавно опубликованным исследованием BEAUTIFUL (Morbidity-Mortality Evaluation of the If Inhibitor Ivabradine in Patients With Coronary Artery Disease and Left Ventricular Dysfunction), в котором сообщалось об увеличении сердечно-сосудистой смертности на 8% и частоты госпитализаций в связи с ХСН на 16% в ответ на каждое увеличение ЧСС на 5 уд/мин у пациентов с ишемической систолической дисфункцией левого желудочка (47). С этой связи следует отметить, что исходные значения ЧСС в исследованиях, которые мы включили в мета-анализ, были существенно выше, чем у пациентов в исследовании BEAUTIFUL. Единственная подгруппа из исследования BEAUTIFUL, в которой была продемонстрирована польза ивабрадина – это были пациенты с исходной ЧСС более 70 уд/мин (48).

Благоприятные эффекты β-АБ при ХСН проявляются посредством нескольких патофизиологических механизмов, всех из которых определяют зависимость пользы от назначенной дозы препарата. В дополнение к снижению ишемии миокарда, аритмий сердца, напряжения стенки ЛЖ, β-АБ подавляют активность симпатической нервной системы, в связи с чем потенциально уменьшают вызванный катехоламинами апоптоз миоцитов. Тем не менее, призывы к широкому назначению β-АБ в дозах, применявшихся в клинических исследованиях, игнорируют межиндивидуальные вариации фармакодинамики. Предыдущие исследователи продемонстрировали, что наибольшее улучшение ФВЛЖ на фоне приема β-АБ достигается у пациентов с ХСН и более высокими исходными уровнями ЧСС (49-51). Кроме того, более выраженное снижение ЧСС ассоциируется с большим улучшением ФВЛЖ (27, 51). Однако может ли снижение ЧСС служить в качестве полезного косвенного маркера величины улучшения ФВЛЖ – эта гипотеза требует подтверждения.

Хотя мы включали данные из всех подходящих по размеру исследований β-АБ при ХСН, наше исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, наш анализ был ограничен значениями ЧСС в покое, измерявшимися на исходном этапе и после периода титрования дозы в этих исследованиях, поскольку это была единственная переменная (помимо длительности приема), которая наиболее часто сообщалась в этой выборке из литературы. Мы признаем, что ЧСС на пике нагрузки или средние ЧСС за 24 часа предоставляют намного более точную оценку выраженности блокады β-адренорецепторов (52); тем не менее, для врача в клинической практике ЧСС в покое – показатель, который легче контролировать и использовать для принятия решений. Во-вторых, поскольку в большинстве из этих исследований не сообщали о причинах смерти, мы не можем изучить влияние β-адреноблокады на сердечно-сосудистую смертность и, более точно, баланс между внезапной сердечной смертью и смертью от прогрессирующей ХСН. Известно, что более 90% всех смертей у пациентов с умеренной или тяжелой ХСН (как у пациентов в данном мета-анализе) обусловлены сердечно-сосудистыми причинами, и приблизительно 50% этих сердечно-сосудистых смертей являются внезапными сердечными смертями (53, 54). В-третьих, поскольку все эти исследования исключали пациентов с брадикардией на исходном этапе и данные для пациентов с мерцательной аритмией или диастолической дисфункцией отсутствуют, мы не можем сделать надежные заключения по этим важным подгруппам пациентов. Более того, поскольку большинство этих исследований предшествовало эпохе применения устройств для лечения ХСН, модулирующее действие сердечной ресинхронизирующей терапии или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора у пациентов, получающих β-АБ, неизвестно и является темой, заслуживающей дальнейшего изучения. Поскольку данные по физиологическим измерениям и смертности были доступны только из 17 исследований, наши результаты основываются на относительно малом числе исследований; однако исключение отдельных исследований в 16 случаях не приводило к статистически достоверной зависимости между снижением ЧСС и пользой β-АБ в улучшении выживаемости. Хотя исключение данных исследования BEST изменило значение p до 0,22, направление этой зависимости осталось прежним (отношение рисков смерти: 0,88 [ДИ: 0,71 - 1,09] на каждое снижение ЧСС на 5 уд/мин), в связи с чем причина, очевидно, заключалась исключительно в размерах выборки. Наконец, наши анализы основываются на совокупности данных и, таким образом, наши сравнения являются экологическими (хотя использование данных из рандомизированных исследований и мета-регрессионный анализ на основании сравнений внутри исследований гарантируют, что мы контролировали временной период и другие потенциальные вмешивающиеся факторы, такие как расположение и сопутствующее лечение). Некоторые согласятся, что невозможно по-настоящему отделить прогностический вклад непрямых эффектов вмешательства (например, снижения ЧСС у пациентов, получавших β-АБ) от прямых эффектов, когда пациенты рандомизируются только по вмешательству (т. е. прием β-АБ или плацебо) (55). В этом смысле, продолжающиеся исследования, такие как SHIFT (Effects of Ivabradine on Cardiovascular Events in Patients with Moderate to Severe Chronic Heart Failure and Left Ventricular Systolic Dysfunction Trial), в котором ЧСС (промежуточный исход в нашем анализе) будет изменяться с помощью ивабрадина, препарата не из группы β-АБ, предоставит ценную информацию для дальнейшего решения этого вопроса.