Иммунофармакологическая активность ладастена в экспериментальной модели тревожной депрессии у мышей (стр. 7 )

Полученные данные согласуются с результатами авторов экспериментальной модели (, 2008; , 2004; , 1991) и подтверждают развитие тревожно-депрессивного поведения у животных при 30-ти дневном ПЭВ.

Введение ладастена самкам подверженным 30-ти дневному ПЭВ способствовало значимому увеличению двигательной активности на 20 %, уменьшению продолжительности времени неподвижности на 26 % . Оцениваемые показатели в тестах ПКЛ и ПП не отличались от таковых у контрольных особей.

Таким образом, введение ладастена стрессируемым самкам предупреждало развитие тревожно-депрессивного состояния.

Одновременно, в результате длительного ПЭВ на самок, выявлено значительное увеличение индекса массы селезёнки в 1,5 раза, у группы особей получивших ладастен индекс массы отличался в 1,7 раза по сравнению с контролем.

Не выявлены значительные изменения в процентном содержании субпопуляционного состава Т-лимфоцитов тимуса, селезёнки и крови стрессированных животных. Выраженные изменения отмечались в группе самок получавших ладастен при ПЭВ. В тимусе определили достоверное снижение основной популяции тимоцитов CD4+CD8+ на 6 % (p<0.05), увеличение содержание зрелых популяций CD4+CD8- и CD4-CD8+ на 18 % и 50 % , соответственно. В соответствие с этими изменениями определили сдвиг соотношения Т-хелперы/Т-цитотоксические клетки в сторону цитотоксической популяции.

В селезёнке выявили снижение общего процентного содержания Т-клеток на 21 %, в основном за счёт значимого снижения содержания на 21 % (p<0.05) в составе Т-хелперной субпопуляции. Не выявлены изменения в субпопуляционном составе периферической крови как у стрессированных самок, так и у получивших ладастен.

Таким образом, 30-ти дневное стрессирование самок в условиях «психоэмоцианального» воздействия позволило моделировать патологию поведения близкой к депрессии, но при этом не наблюдались значительные иммунологические нарушения. Авторы модели ( и соавт., 2008) отмечают, что стрессирование самок в течение 1 месяца является начальным этапом формирования патологии. Возможно, для выявления развития психогенного иммунодисбаланса требуется до 2,5 месяцев содержания самок в данных условиях.

Сравнение результатов, полученных при моделировании депрессивно-подобного синдрома вызванного введением LPS у самцов и самок, с таковыми в хронической экспериментальной модели депрессии, подтверждает разнонаправленные эффекты иммунотропного действия ладастена в зависимости от пола животных.

* *

Результаты проведённого комплексного исследования подтверждают патогенетическую роль провоспалительных цитокинов и иммунодисбаланса в развитии тревожно-депрессивных состояний, что согласуется с положениями известной «цитокиновой» теории депрессивных расстройств. В рамках сформулированной идеи об иммунофармакологической терапии депрессии с помощью препаратов, предупреждающих увеличение содержания цитокиновых маркеров воспаления, на примере ладастена и афобазола предложен и охарактеризован новый и эффективный подход к выбору препаратов, корригирующих содержание провоспалительных цитокинов. Результаты экспериментального исследования на модели тревожной депрессии, демонстрирующие снижение содержания цитокиновых маркеров воспаления и нормализацию иммунологических параметров под влиянием антиастенического препарата ладастен в дозах, соответствующих терапевтическим, определяют перспективы исследования ладастена в качестве средства адьювантной терапии депрессивных расстройств. Совокупность полученных результатов позволила сделать следующие выводы:

ВЫВОДЫ

1. Ладастен в дозах от 10 до 50 мг/кг в/б вызывает значимое уменьшение Кон-А индуцированной реакции воспаления у мышей на%. Афобазол в дозах 1, 5 и 10 мг/кг в/б достоверно угнетает воспалительную реакцию на 74,1 %, 76,8 и 56,3 %, соответственно.

2. Ладастен в дозе 10 мг/кг предупреждает LPS индуцированное увеличение содержания IL-6 на 39% у самцов и TNFα на 46% у самок. В дозах 30 и 50 мг/кг снижает содержание обоих провоспалительных цитокинов IL-6 и TNFα у самцов и самок в 1,6 и 3,2 раз и в 2,0 и 21,3 раза, соответственно. Введение афобазола не влияет на уровни интерлейкинов при стимуляции LPS.

3. Ладастен в дозе 30 мг/кг при 5-ти дневном режиме введения, как самцам, так и самкам линии C57BL/6 на разных стадиях развития тревожной депрессии в условиях хронического зоосоциального стресса значимо снижает или полностью устраняет проявление тревожно-депрессивного поведения у животных.

4. Ладастен в дозе 30 мг/кг при 5-ти дневном введение мышам C57BL/6 самцам в экспериментальной модели тревожной депрессии:

- значимо снижает нарушения весовых индексов массы тимуса и селезёнки,

- восстанавливает до значений интактного контроля или значительно снижает содержание провоспалительных интерлейкинов IL-6, IL-17 и IL-4,

- предупреждает уменьшение процентного содержания субпопуляции тимоцитов CD4+CD8+ и популяций Т-лимфоцитов селезёнки СD4+CD8- (Т-хелперы) и СD4-СD8+ (Т-цитотоксические), нарушение индекса иммунорегуляции CD4+/СD8+ .

5. Совокупность полученных результатов определяет перспективу дальнейшего исследования ладастена в качестве средства адъювантной терапии при депрессиях.

Список публикаций по теме диссертации

1. Таллерова, А. В. Изучение влияния ладастена на уровень цитокинов и поведение мышей линии C57Bl/6 после введения липополисахарида (LPS) [Текст]/ , , // Материалы 5-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», 1-4 июня 2010, Московская область. – Экспериментальная и клиническая фармакология. – М., 2010. – Т.73, №5 (приложение). – С. 85.

2. Tallerova, A. V. The study of effects of psychotropic drug Ladasten on LPS-induced changes cytokines profile and behavior in mice C57Bl/6 [Текст]/ A. V.Tallerova, L. P.Kovalenko, E. V.Shipaeva, M. A.Yarkova, A. D.Durnev, S. B.Seredenin // Abstracts from 16-th “WorldPharma”. 16th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology. 17-23 July, 2010, Denmark, Copenhagen. – Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology.– 2010.– Vol. 107 (Suppl 1). – P. 606-607.

3. Tallerova, A. V. Effect of original dipeptide Noopept on the level proinflammatory cytokine IL-6 in male CBA mice [Текст]/ A. V.Tallerova, L. P.Kovalenko, S. V.Alekseeva, E. V.Shipaeva, A. D.Durnev, S. B.Seredenin // Abstracts from 14-th ICI. 14th Congress of Immunology. August 22-27, 2010, Japan, Kobe. – Journal International Immunology. –2010. – Vol. 22 (Suppl 1). – P. iv28-iv29

4. Таллерова, А. В. Влияние Ладастена на уровень цитокинового маркера воспаления IL-6 в процессе развития экспериментальной тревожной депрессии у самцов мышей линии C57BL/6 [Текст]/ // Материалы Всероссийской конференции молодых учёных «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия». 21–22 декабря 2010, Санкт-Петербург. – Медицинский академический журнал – 2010. - Т.10, № 5. – С.148-149.

5. Таллерова, А. В. Влияние ладастена на уровень цитокинов в процессе развития экспериментальной тревожной депрессии у самцов мышей линии С57BL/6 [Текст]/ , , // Материалы XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 11-15 апреля 2011, Москва. – М., 2011.– С. 484-485.

6. Таллерова, А. В. Влияние ладастена на уровень цитокиновых маркеров воспаления и поведение мышей при моделировании депрессивно-подобного синдрома [Текст]/ , , // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2011.– Т. 152, №7. – С. 65-67.

7. Kovalenko, L. P. The main proinflammatory cytokines in neuroimmune interactions [Текст]/ L. P.Kovalenko, A. V.Tallerova, S. V.Alekseeva, A. D.Durnev, S. B.Seredenin // Abstracts from ECNP 2011. 11th European College of neuropsychopharmacology Regional Meeting, 14-16 April, 2011, St. Petersburg, Russia. – Journal of the European College of neuropsychopharmacology. – 2011. – Vol. 21, Suppl. 2. – P. S122 P 1.012.

8. Таллерова, А. В. Изменение субпопуляционного состава Т-лимфоцитов селезёнки и его коррекция ладастеном при развитии тревожной депрессии у самцов мышей линии С57BL/6 [Текст] / А. В.Таллерова, , // Материалы VI Всемирного конгресса по иммунопатологии и респираторной аллергии, VIII Съезда аллергологов и иммунологов СНГ и V Съезда иммунологов России. 15-18 сентября 2011, Москва. – Аллергология и иммунология. – М., 2011. - Т.12, №3. – С. 300.

9. Таллерова, А. В. Влияние ладастена на поведение и уровень цитокинов у мышей С57BL/6 в экспериментальной модели тревожно-депрессивного состояния [Текст]/ , , // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2011. –Т.74, № 11. – С. 3-5.

10. Таллерова, А. В. Исследование влияния ладастена на уровень провоспалительных цитокинов и поведение мышей самок C57BL/6 после введения липополисахарида (LPS) [Текст]/ , , // VI Национальный конгресс терапевтов, 23-25 ноября 2011, Москва / Сборник материалов конгресса. – М., 2011.– С. 215.

11. Таллерова, А. В. Оценка влияния ладастена на субпопуляционный состав Т-лимфоцитов и поведение мышей линии С57BL/6 в экспериментальной модели тревожной депрессии [Текст]/ , , // Российский биотерапевтический журнал.– 2012. - Т. 11, № 1. –С. …