Состояние репродуктивного здоровья у пациентов на фоне комбинированной терапии радиоиндуцированного рака щитовидной железы (стр. 1 )

Состояние репродуктивного здоровья у пациентов на фоне комбинированной терапии радиоиндуцированного рака щитовидной железы.

, , К. Райнерс, И. Бико.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, клиника нуклеарной медицины г. Вюрцбург

Reproductive tract condition in female and male patients with radio induced thyroid cancer

Shymanskaya I.,Drozd V., Barabanov L., Leonova T., Reiners K., Biko I..

Belarus, Germany

Aim: to estimate figures of reproductive health status of female patients (n=60, mean age – 23,7) in Belarus with complex therapy of radio induced thyroid cancer (RI TC) in comparison with control group of healthy female subjects (n=21, mean age-19,7) for early revealing secondary cancer of reproductive tract organs; to estimate figures of reproductive health status of male patients (n=34, mean age – 23,0) in Belarus with complex therapy of radio induced thyroid cancer (RI TC) in comparison with control group of healthy men (n=20, mean age – 19,4).

Methods: for female patients - clinical (gynecological ) examination, examination of blood serum for hormones (LH, FSH, Prolaktin, Testosterone, Estradiol, Progesterone) on 5-7 days of menstrual cycle, ultrasonography of genital tract organs and breast tissues(mammas), microbiological examination of discharging, cytological examination of discharging of genital tract organs; for male patients - clinical (andrological) examination, examination of blood serum for hormones (LH, FSH, Prolaktin, Testosterone, Estradiol, Progesterone), ultrasonography of genital tract organs, microbiological examination of discharging. The distinguishes were reliable when Hi-squire( X2 ) was over 3,8.

Results: causes of visits female patients with combine method of RI TC therapy to gynecological clinic were background diseases and predecessors diseases of cervix cancer (63%), inflammatory process of genital tract organs with highest viruses activity level (60%), hormonal disfunction in system hypophis-gonads, disorder of menstrual cycle and bleeding (25%), infertility (12%), fibrosis-cystosis mastopathy of breast tissues (12%), nonmalignant tumor of uterus (5%), nonmalignant tumor of ovaries(5%), pregnancy interruption and arbitrary aborts (5%), hyperplasia of endometrium (2%). In group of patients with RI TC vs were revealed reliable higher of average level and quantity of high individual indexes of LH and FSH, reliable higher frequency of inflammatory process of inner genital tract organs and pathology of cervix vs, reliable higher frequency of viruses (HPV 16,18 type, HS 2 type) activity vs, reliable higher quantity of the patients with mixtínfection (more than 3) than in control group. Causes of visits male patients with combine method of RI TC therapy to clinic were infertility - 20,6%, dysfunction of erection in 29,4%, ache syndrome in 50%, disorder of urination-35,2%, discharging from genital tract -29,4%. In group of patients with RI TC were revealed reliable higher of average level and quantity of high individual indexes of LH and FSH vs, reliable higher frequency of inflammatory changing in prostate glands vs, reliable higher frequency of viruses (HPV 16,18 type, HS 2 type) activity vs, reliable higher quantity of the patients with mixtínfection (more than 3) than in control group.

Conclusions: hormonal disfunction, inflammatory process of genital tract organs with the highest viruses activity level can induced background diseases and predecessors diseases of cervix cancer and lead to secondary cervix cancer in female patients with RI TC. In male group hormonal disfunction, inflammatory processes of genital tract organs with highest viruses activity level can lead to defeating of gonads and increasing of infertility index.

Особенностями течения радиоиндуцированного рака щитовидной железы являются агрессивное течение заболевания, большие размеры опухоли, инвазивность, многофокусность, преимущественное поражение лимфатических узлов (, 1996; , 1997). При адекватном лечении, которое включает оперативное лечение, использование супрессивных доз L-тироксина с целью подавления эндогенной секреции тиреотропного гормона и абляцию остатков ткани щитовидной железы радиойодтерапией, пациенты имеют благоприятный прогноз. Исследования последних лет продемонстрировали влияние гормонов щитовидной железы на формирование, созревание и функционирование репродуктивной системы у женщин. Длительное нарушение функции ЩЖ сопровождается расстройствами менструального цикла и бесплодием (, 1986; и соавт., 1990). Супрессивная терапия тироксином у больных РЩЖ оказывает влияние на физическое развитие подростков, а начало комплексной терапии РЩЖ в возрасте до 10 лет приводит к более раннему началу менархе (, 2003). Комплексная терапия РЩЖ у девушек 14-15 лет приводит к дисфункции гипофизарно-гонадной системы с повышением уровня лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и тестостерона, а пациенток 16-18 лет и повышению уровня эстрадиола (, и соавт 2003).

Для абляции остатков ткани щитовидной железы после тиреоидэктомии и для лечения рецидивов используется радиойодтерапия (РИТ) (Ch.Reiners et al., 1993, R. Vassilopoulou-Sellin, 1993, E. Mazzaferri, 1994). Комбинированная терапия карциномы ЩЖ у детей приводит к изменениям в кардиоваскулярной, респираторной, репродуктивной системах. Облучение гонад радиоактивным I131 за счет его тропности к железам внутренней секреции может вызывать нарушение репродуктивной функции (Green G., 1986, , 1988). Изменения герминативных клеток зависят от кумулятивных доз и при высоких дозах могут быть необратимыми. Так по данным E. Mazzaferri 2001 у женщин, получивших кумулятивную дозу до 300мКю, не было отмечено вообще нарушения фертильности, а при увеличении дозы до 800 мКю бесплодие развивалось у 60% женщин. По данным Ceccarelli C. лечение дифференцированного рака щитовидной железы с использованием I131 способствует сокращению продолжительности фертильной жизни и приближают естественную менопаузу.

В тоже время в нашей Республике отмечается значительный рост заболеваемости ИППП среди молодых женщин, которые формируют группу риска по развитию диспластических и раковых процессов шейки. Ежегодно в Республике Беларусь регистрируется более 100 тыс. случаев различных ИППП. Половину всех пациентов составляют женщины, причем 80% из них имеют возраст до 30 лет. По данным , , и др. диспластические изменения эпителия у пациенток, страдающих ИППП, выявляются в 70 раз чаще, чем аналогичный показатель (0,065%-0,07%) при ежегодном профилактическом осмотре женщин с применением цитологического метода в Республике Беларусь. Группа авторов выявила при проведении обследования 610 больных ИППП изменения гормонального гомеостаза, проявляющиеся в виде относительной и абсолютной гиперэстрогении, которая является основным фактором, вызывающим пролиферацию эндометрия. При отсутствии антиэстрогенного влияния прогестерона она может служить фоном для развития рака эндометрия и пролиферативных процессов в шейке матки. Относительная и абсолютная гиперэстрогения рассматриваются рядом авторов как основной фактор, вызывающий пролиферацию эндометрия, которая при отсутствии антиэстрогенного влияния прогестерона может служить фоном для развития рака эндометрия (Бохман) и пролиферативных процессов в шейке матки ( 2003). У больных ИППП выявлялись высокий процент дисплазий шейки матки, наличие вторичного иммунодефицита, гормональный дисбаланс, снижение уровня витаминов А и Е в крови, нарушение перекисного окисления липидов ( и соавт, 2002).

По данным Белорусского канцер-регистра, за период с 1988 по 1998 гг. было отмечено увеличение заболеваемости РШМ среди молодых женщин: в возрастной группе 15-19 лет с 0,3 до 0,7; 20-24 года - с 1,0 до 2,5; 25-29 лет - с 3,9 до 6,9 на 100 тыс. женского населения. Ежегодно сотрудниками централизованных цитологических лабораторий выявляется более двух тысяч случаев дисплазий эпителия (ДЭ) II-III степени, при этом их соотношение составляет 2:1 (Клюкина, 1997).

Сочетание высокой заболеваемости и хороших результатов лечения РЩЖ выдвигает перед врачами задачи по ранней диагностике фоновых и предраковых заболеваний ШМ. Вопрос о роли ИППП у больных раком щитовидной железы в формировании фоновых и предраковых заболеваний шейки матки остается открытым. Важным аспектом сохранения здоровья и сохранения возможности родить здоровое потомство является профилактика инфекций, передаваемых половым путем. Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП)– одна из серьезных социально-экономических, демографических и психологических проблем современности. Значение ИППП определяется большой распространенностью, тяжелыми последствиями для здоровья заболевших, пагубным влиянием на воспроизводство потомства и семейные структуры, значительными затратами на лечение и реабилитацию больных. По статистике Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) выявляется 333 млн. новых случаев инфекций, передающихся половым путем (ИППП): трихомониаза – 170 млн., хламидиоза – 89 млн., гонореи – 62 млн., сифилиса – 12 млн. С ИППП обычно связаны воспалительные заболевания мочеполовых органов, бесплодие, патология беременности, родов и новорожденных. В Республике Беларусь до 20% супружеских пар бесплодны. В 70-90% случаев причиной бесплодия являются ИППП. При хронических воспалительных заболеваниях мочеполовых органов гонорею выявляют у 9-10% больных, хламидии – у 12-60%, уреаплазмы – у 60-90%. Наиболее часто больных беспокоят выделения из мочеполовых путей, но нередко жалобы отсутствуют, несмотря на наличие инфекций. Это обусловлено первично вялым течением заболевания. Даже гонорея у 90% женщин протекает субъективно бессимптомно. При хламидийном, уреаплазменном поражении мочеполовых путей жалоб, как правило, не бывает. Урогенитальная инфекция в виду общности путей передачи возбудителей в большинстве случаев протекает как смешанная с патогенными (гонококки, трихомонады, вирус простого герпеса) и условно–патогенными возбудителями (уреаплазмы, микоплазмы, анаэробы). Наибольший интерес вызывают такие возбудители, как хламидии, микоплазма, уреаплазма. Несмотря на различие биологических свойств, все они вызывают сходные заболевания: наклонность к длительному хроническому течению, часто внешне скрытому; отсутствие стойкого иммунитета; длительное носительство; рецидивирующий характер заболевания; многосимптомность (много различных проявлений); наличие атипичных бессимптомно протекающих форм; тенденция к распространению инфекции; схожесть и тяжесть осложнений; половой путь заражения; возможность трансплацентарной передачи этих инфекций плоду и новорожденному.

С целью изучения влияния комбинированной терапии РЩЖ на состояние репродуктивного здоровья больных раком ЩЖ в 2004г. было начато исследование, целями и задачами которого являлись:

§ отработка клинического протокола обследования больных на фоне комбинированного лечения РЩЖ с целью оценки репродуктивного здоровья пациентов

§ скрининг на раннее выявление фоновых и предраковых заболеваний /вторичных раков/ репродуктивной системы

§ мониторинг основных показателей состояния репродуктивного здоровья

§ отработка протокола клинического наблюдения за беременными женщинами на фоне комбинированного лечения РЩЖ

Анализ данных литературы ( , , РНПЦ «Мать и дитя», Международная конференция «Чернобыль 20 лет спустя. Стратегия восстановления и устойчивого развития пострадавших регионов» 2006г.) по состоянию репродуктивного здоровья женщин, проживающих в загрязненных радионуклидами регионох показал, что нa загрязненных радионуклидами территориях, по сравнению с чистыми регионами, достоверно более высокая заболеваемость доброкачественными опухолями яичников и матки, женским бесплодием. Наиболее частыми причинами бесплодия у жителей пострадавших регионов являлись воспалительные заболевания гениталий (36,2%), нарушение гормональной функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у женщин (33,8%), патология спермы у мужчин (24,7%). Среди факторов, оказывающих влияние на невынашивания беременности у жительниц загрязненных радионуклидами территорий, были выявлены нарушение функции яичников (36,2%),истмико-цервикальная недостаточность (30,3%), воспалительные заболевания гениталий (15,2%),недоразвитие матки (12,1%), экстрагенитальная патология (6,2%). Общая заболеваемость беременных, проживающих на загрязненных территориях, и темпы ее роста достоверно (Р<0,01) повысились в период с 1995 по 2003 годы. Установлен более высокий уровень заболеваемости анемиями у беременных женщин, болезнями мочеполовой системы. Отмечено снижение частоты беременностей и родов в регионах, подвергшихся воздействию факторов чернобыльской катастрофы, увеличение частоты сердечно-сосудистой патологии (пик в 1986 гаду), анемий (пик в 1988 году), хронических пиелонефритов и острых npocтудных заболеваний у беременных. Течение беременности наиболее часто осложняется yrpoзой прерывания и гестозами, а течение родов - аномалиями родовой деятельности и преждевременным излитием вод.

Патология, осложняющая течение беременности у женщин, проживающих в условиях длительного воздействия малых доз радиации, характеризуется более длительным, рецидивирующим течением, плохо поддается традиционным методам терапии.

Представляется актуальным изучить распространенность и структуру заболеваемости ИППП у больных РЩЖ, а также оценить роль ИППП, как фактора формирования фоновых и предраковых заболеваний шейки матки. Для решения данной задачи были сформированы следующие группы пациентов. Группа 1 (п=60, средний возраст 23,7 лет) – пациентки с РИ РЩЖ (радио индуцированным раком щитовидной железы), из них 29 получали РИТ в Гемании (RITG, группа 1.1) и 31 в Республике Беларусь (RITB, группа 1.2), контрольная группа представлена учащимися колледжа г. Столин (п= 21, средний возраст 19,7 лет, группа 1.3). Группа 2 (п=34, средний возраст 23,0 лет) - пациенты мужского пола из них 19 получали РИТ в Гемании (RITG, группа 2.1) и 15 в Республике Беларусь (RITB, группа 2.2), контрольная группа представлена учащимися колледжа г. Столин (п= 20, средний возраст 19,4 года, группа 2.3).

Протокол клинического обследования женщин включал клинический (гинекологический осмотр), консультация эндокринолога, УЗИ органов шеи, исследование крови на тироидные (ТТГ, Т3св, Т4св, антиТПО, ТГ), половые гормоны (ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон, эстрадиол, прогестерон) на 5-7 день цикла, биохимический анализ крови, УЗИ органов малого таза, микробиологическое исследование отделяемых половых органов, цитологическое исследование мазков, кольпоскопию. Протокол клинического обследования беременных включал клинический (гинекологический осмотр), консультация эндокринолога, УЗИ органов шеи, исследование крови на тироидные (ТТГ, Т3св, Т4св, антиТПО, ТГ) 3-х кратно на фоне беременности в 12,20 и 32 недели, половые гормоны (ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон, эстрадиол, прогестерон), биохимический анализ крови 3-х кратно 12,20,32 недели беременности, УЗИ плода 3-х кратно 12,20,32 недели беременности, микробиологическое исследование отделяемых половых органов, цитологическое исследование мазков, определение КПИ. Протокол клинического обследования мужчин включал клинический ( гинекологический осмотр), консультация эндокринолога, УЗИ органов шеи, исследование крови на тироидные (ТТГ, Т3св, Т4св, антиТПО, ТГ), половые гормоны (ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон, эстрадиол, прогестерон), биохимический анализ крови, УЗИ предстательной железы, яичек и придатков яичек, микробиологическое исследование отделяемых половых органов.

Структура причин для обращения в гинекологическую клинику женщин на фоне комбинированного лечения рака щитовидной железы (группа 1) была следующей: фоновые и предраковые заболевания шейки матки (63%), воспалительные заболевания, с превалированием вирусных поражений гениталий (60%), нарушения менструального цикла, в том числе и кровотечения (25%), бесплодие (12%), фиброзно-кистозная мастопатия молочных желез (12%), доброкачественные опухоли матки (5%), доброкачественные кисты яичников(5%), невынашивание беременности, выкидыши (5%), гиперплазия эндометрия (2%).

Структура причин для обращения в клинику мужчин на фоне комбинированного лечения рака щитовидной железы (группа 2): болевой синдром (50%), нарушение мочеиспускания (36%), выделения из половых органов (29%), нарушение потенции (29%), бесплодие (21%).

Таблица 1. Данные клинического обследования женщин.

Клинические проявления	Группа 1 (п=60)	Группа 1.1 (п=29)	Группа 1.2 (п=31)	Группа 1.3 (п=21)
абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
Уретрит	0	0	0	0	0	0	1	5
Бартолинит	1	2	0	0	1	3	0	0
Эндоцервицит	49	82	23	79	26	84	12	57
Эрозия ШМ	38	63	19	66	19	61	12	57
Дисплазия эпителия ШМ	12	20	7*	24*	5	16	0	0
Остроконечные кондиломы	17	28	10*	69*	7	23	0	0
Эндометрит	4	7	1	3	3	10	1	5
Аднексит	33	55	16	55	17	55	5	24
Пельвиоперитонит	11	18	4	14	7	23	1	5
Симптомы заболевания отсутствуют	2	3	2	7	0	0	6	29

*-различия показателя по сравнению с группой контроля достоверны (X2 более 3,8)