Клинико-иммунологическая характеристика детей дошкольного возраста с носительством treptococcus pneumoniae (стр. 1 )

На правах рукописи

Клинико-иммунологическая характеристика детей дошкольного возраста с носительством

Streptococcus pneumoniae

14.00.09 – педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Владивосток

2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет».

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

заслуженный деятель науки,

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор ,

Владивостокский государственный медицинский университет

Кандидат медицинских наук ,

МУЗ «Детская городская клиническая больница г. Владивостока»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет»

Защита состоится «___» _________ 2009 года в ______ часов на заседании

диссертационного совета К.208.007.01 при Владивостокском государственном медицинском университете Владивосток, ГСП, проспект Острякова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «____» _______________2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Пневмококковая инфекция является одной из ведущих проблем современной педиатрии, актуальность которой определяется широкой распространённостью, высоким риском развития летальных исходов, осложнений, приводящих к ограничению жизнедеятельности и социальной недостаточности уже в детском возрасте, возрастающей резистентностью пневмококка к современным антибактериальным препаратам. Ежегодно от заболеваний, вызываемых пневмококком, в мире умирает 1,6 млн человек, 50-70% из которых – дети в возрасте до 5 лет (, 2008). Широко распространены неинвазивные формы пневмококковой инфекции. Так, S. pneumoniae обнаруживается у трети больных ОРЗ, в 60-75% случаев внебольничных пневмоний, 16,5-25,5% всех бактериальных бронхитов, до 40% острых синуситов, 28-60% случаев острого среднего отита у детей (, 2002; , 2004; , 2005).

Пневмококки распространены повсеместно и часто являются составляющей микрофлоры верхних дыхательных путей у 5-70% людей, его носительство бессимптомно. Наиболее часто S. pneumoniae обнаруживается в носоглотке у детей в возрасте до 4,5 лет (до 90% случаев) (, 2004). Однако отличие пневмококков от других условно-патогенных микроорганизмов состоит в том, что, обладая высоко вирулентными свойствами, они во много раз чаще «ускользают» от действия иммунных защитных механизмов, вызывая тяжёлые заболевания (, 2007). Распространение пневмококков связано с увеличением числа носителей, максимальный уровень которых наблюдается в организованных коллективах (, 1994). С одной стороны, недавняя колонизация повышает заболеваемость, в то же время, носительство пневмококка способствует естественной иммунизации. Однако работ, посвящённых изучению бактерионосительства S. pneumoniae у детей, в доступной литературе мы не нашли. Рассматриваются, преимущественно, вопросы микробиологии и эпидемиологии пневмококков, их распространение среди взрослого населения (, 2003; 2007). Вопросы о факторах и механизмах формирования бактерионосительства S. pneumoniae, взаимовлиянии пневмококка на иммунную систему детского организма остаются открытыми.

Понимание иммуно-патогенетических механизмов пневмококкового носительства у детей обуславливает значимость специфической иммунизации в коррекции иммунных нарушений при данном состоянии. В России имеется определённый положительный опыт применения полисахаридной пневмококковой вакцины «Пневмо 23» у детей с различными патологическими состояниями с целью профилактики развития пневмококковой инфекции (, 2009), однако остаются неизученными вопросы о необходимости вакцинации препаратом «Пневмо 23» детей-бактерионосителей S. pneumoniae.

Таким образом, представилось интересным изучение факторов риска, участвующих в формировании носительства S. pneumoniae, патогенетических особенностей взаимоотношений между изучаемым патогеном и макроорганизмом, что позволит своевременно применить специфическую иммунотерапию и предупредить реализацию пневмококковой инфекции на стадии бактерионосительства.

Цель исследования: Изучить клинико-иммунологические особенности бактерионосительства S.pneumoniae у детей дошкольного возраста и обосновать способы коррекции иммунных нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить распространённость бактерионосительства S.pneumoniae среди детей дошкольного возраста в г. Владивостоке.

2. Определить факторы риска в формировании бактерионосительства S.pneumoniae, исследовать патогенетические механизмы носительства у детей дошкольного возраста.

3. Установить антибиотикорезистентность S.pneumoniae у детей дошкольного возраста в г. Владивостоке.

4. Изучить некоторые показатели цитокинового статуса (IL-6, IL-6 SR, TNF, sTNFR55, sTNFR75) на местном и центральном уровнях и особенности их нарушений у детей-носителей S.pneumoniae.

5. Исследовать показатели специфического иммунитета к S.pneumoniae (IgM - и IgG-АТ) у бактерионосителей пневмококка.

6. Оценить безопасность и клинико-иммунологическую эффективность проведения вакцинации пневмококковой полисахаридной вакциной «Пневмо 23» у детей с носительством S.pneumoniae.

Научная новизна работы. Впервые в региональных условиях изучена распространённость S.pneumoniae среди детей дошкольного возраста. Определены антибактериальные препараты выбора при лечении инфекций дыхательных путей пневмококковой этиологии с учётом изучения устойчивости S. pneumoniae к антимикробным препаратам у детей – бактерионосителей в Приморском крае.

Комплексное клинико-анамнестическое, серологическое, иммунологическое исследования бактерионосителей пневмококка позволили выявить факторы риска, участвующие в формировании бактерионосительства S.pneumoniae, установить взаимовлияние патогенного микроорганизма на иммунный статус детского организма, что расширяет представление об иммунопатогенезе носительства S.pneumoniae.

Обоснована целесообразность включения препарата «Пневмо 23» у бактерионосителей S.pneumoniae с целью профилактики развития пневмококковой инфекции.

Впервые дана комплексная оценка влияния вакцинации «Пневмо 23» на клинический статус, цитокиновый профиль, уровень специфических антител против разных серотипов пневмококка у детей-носителей S.pneumoniae, показана эффективность и безопасность её применения у данной категории детей.

Практическая значимость. Изучение характерных клинико-анамнестических факторов, наличие сопутствующих заболеваний позволит прогнозировать колонизацию пневмококком верхних дыхательных путей у детей из детских образовательных коллективов, выделить патоген, используя бактериологический метод, и своевременно провести профилактические и противоэпидемиологические мероприятия.

На основе детального изучения цитокинового статуса на местном и центральном уровнях, специфического гуморального иммунитета к S.pneumoniae дана патогенетическая оценка механизмов формирования носительства пневмококка у детей дошкольного возраста, позволяющая определить новые подходы к профилактике пневмококковой инфекции у данной группы детей.

Доказанная зависимость бактерионосительства пневмококка от цитокинового дисбаланса позволяет определить значение уровня некоторых цитокинов и их рецепторов (IL-6, RIL-6, TNF, sTNFR55, sTNFR75), как дополнительный прогностический фактор в формировании носительства S.pneumoniae у детей 3-7 лет.

С учётом определения резистентности пневмококка к антимикробным препаратам, выявлены препараты выбора при лечении инфекций дыхательных путей у детей, являющихся носителями S.pneumoniae.

Обоснована целесообразность включения, доказана клинико-иммунологическая эффективность препарата «Пневмо 23» у бактерионосителей S. pneumoniae.

Апробация материалов диссертации. Результаты работы были представлены на научных конференциях, конгрессах регионального и российского уровня: Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и педиатрии» (Владивосток, 2007); IV Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2008); VI Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2007); VI,VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008, 2009); IV научно-практической конференции Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2008); научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты пульмонологии детского возраста» (Хабаровск, 2009); XII Конгрессе педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, 2008); на заседании проблемной комиссии «Материнство и детство» (Владивосток, 2009).

Внедрение результатов исследования: По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Разработано 1 методическое пособие для врачей по теме: «Клинико-иммунологическая эффективность применения препарата «Пневмо 23» у детей дошкольного возраста с носительством Streptococcus pneumoniae» (2009 г.).

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на – 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками, 11 таблицами. Список литературы состоит из 105 отечественных и 91 иностранных источников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изучение распространённости пневмококка среди детей 3-7 лет из детских образовательных учреждений в г. Владивостоке позволяет выявить клинико-анамнестические факторы риска и установить роль сопутствующей патологии в формировании бактерионосительства S. pneumoniae у детей.

2. При пневмококковом носительстве уровень некоторых цитокинов и их рецепторов (IL-6, IL-6 SR, TNF, sTNFR55, sTNFR75) характеризует пограничное состояние местных защитных реакций и функциональную несостоятельность системных иммунных механизмов.

3. Бактерионосительство S.pneumoniae у детей дошкольного возраста формируется на фоне недостаточности специфического гуморального иммунитета, характеризующегося угнетением синтеза IgG-, IgM-АТ к полисахаридам 3, 6B, 9N, 23F сероваров S. рneumoniae и к полисахаридам, входящим в состав вакцины «Пневмо 23».

4. Положительный клинико-иммунологический эффект препарата «Пневмо 23» позволяет вакцинировать детей-носителей S.pneumoniae с целью иммунокоррекции и профилактики развития пневмококковой инфекции.

Содержание диссертации

Объём и методы исследования. Работа выполнена на кафедре педиатрии №1 с курсом детских инфекционных болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет» (зав. кафедрой, д. м.н., проф. ) в гг.

Комплексное обследование детей и забор материала проводили в МДОУ детский сад № 39 Первомайского района г. Владивостока (зав. дет. сада ), МДОУ детский сад № 000 Ленинского района г. Владивостока (зав. дет. сада ), МДОУ детский сад № 000 Фрунзенского района г. Владивостока (зав. дет. сада ).

Бактериологические исследования выполнены в бактериологической лаборатории отдела микробиологических исследований Государственного Научного Центра по антибиотикам (г. Москва) (руководитель отдела д. м.н., проф. ). Определение цитокинового статуса проводилось на базе межкафедральной научно-исследовательской лаборатории кафедры патологической физиологии ГОУ ВПО «ВГМУ» совместно с д. м.н., проф. . Серологические исследования осуществлялись в лаборатории вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний ГУ НИИВС им. РАМН (зав. лаб., д. м.н., проф. ). Вакцинация проводилась в Краевом центре вакцинопрофилактики г. Владивостока (зав. центром ) препаратом «Пневмо 23» - полисахаридной поливалентной пневмококковой вакциной производства фирмы Авентис Пастер (Франция).

В объём настоящего исследования включено 516 детей в возрасте 3-7 лет из детских образовательных учреждений (ДОУ) г. Владивостока. Критериями включения в работу были отсутствие острых респираторных заболеваний, обострения хронических заболеваний, вакцинации и приёма антибактериальных препаратов в течение трёх месяцев до начала исследования.

При бактериологическом исследовании отделяемого из носоглотки у 142 детей (27,51%) - был выделен S.pneumoniae. Эти дети составили группу для дальнейшего исследования. В соответствии с критериями, определяющими группы здоровья, у бактерионосителей пневмококка мы установили следующие группы здоровья: 11 детей (7,8%) имели I группу здоровья, II А группа здоровья была зафиксирована у 21 ребёнка (14,7%), II В – у 44 детей (30,9%), 66 детей (46,4%) имели III группу здоровья.

В результате комплексной оценки состояния здоровья детей по клинико-анамнестическим данным носители S.pneumoniae были разделены на 3 группы: первую группу составили 23 ребёнка (16,2%) с отягощённым аллергологическим анамнезом (проявлениями атопического марша являлись: бронхиальная астма в 17,4% случаев, аллергический дерматит в 43,4% случаев, аллергический ринит в 39,1% случаев); во вторую группу вошло 63 ребёнка (44,1%) с наличием хронических очагов инфекции со стороны лор-органов без клинических проявлений на момент исследования (хронический тонзиллит – 10,5%, аденоидит – 15,5%, ринофарингит – 28,9%, отит – 5,2%, синусит – 2,6%, сочетанная патология – 36,8%); в третьей группе было 24 ребёнка (17,4%), имеющие сочетание отягощённого аллергологического анамнеза и хронических очагов инфекции со стороны лор-органов в стадии ремиссии.

Среди всех обследованных детей мальчики составили 45,7%, девочки 54,2%.

Контрольную группу составили 40 детей,,5%) из которых имели II В группу здоровья, а,5%) - III группу здоровья. Дети не имели в момент исследования острых или обострения хронических заболеваний и у них не был выделен пневмококк при бактериологическом обследовании. Мальчики контрольной группы составили 42,5%, а девочки - 57,5%.

Все использованные нами методические приёмы и объём проведённых исследований представлены в таблице 1.

Результаты исследований и обсуждение

Для определения наиболее значимых факторов риска в формировании бактерионосительства пневмококка мы сравнили частоту встречаемости медико-биологических, социальных, экологических и перинатальных предикторов между группой носителей S. pneumoniae и группой детей, не выделяющих пневмококк.

Таблица 1

Направление, методы и объём проведённых исследований

Направление	Методы исследования	Объём работ
Клиническое обследование детей	1.Комплексное клиническое обследование	142 ребёнка
Бактериологическое исследование	1.Бактериологическое исследование отделяемого из носовых ходов 2.Определение антибиотикорезистентности S.pneumoniae	534 пробы / /516детей 142 пробы / /142 ребёнка
Серологическое исследование	Определение IgG-, IgM-АТ к полисахаридам сероваров S. рneumoniae 3, 6B, 9N, 23F и к полисахаридам, входящим в состав вакцины «Пневмо 23» методом ИФА, разработанным в лаборатории иммунохимической диагностики ГУ НИИВС им. РАМН	680проб / /68 детей
Иммунологическое исследование	1. Количественная оценка IL-6, IL-6 SR, TNF, sTNFR 1,2 в сыворотке крови 2. Количественная оценка IL-6, IL-6 SR, TNF, sTNFR 1,2 в секрете ротовой полости	340 проб/68 детей 340 проб/68 детей
Статистическая обработка материала	Математическая обработка полученных данных проводилась методами описательной статистики	Все показатели

Результаты проведённого исследования показали, что наиболее значимыми в поддержании носительства S. pneumoniae явились пять факторов. Достоверно различалась частота встречаемости хронических лор-заболеваний (р<0,001), отягощённого аллергологического анамнеза (р<0,001), неудовлетворительных жилищно-бытовых условий (р<0,05), курения обоих родителей (р<0,05) и фактора недоношенности (р<0,05).