Тактика лечения детей с различными формами крипторхизма (стр. 1 )

На правах рукописи

«Тактика лечения детей с различными формами крипторхизма»

14.01.19 – детская хирургия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени » Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Файзулин Айвар Кабирович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Зав. отделением детской урологии

и нейрохирургии ФГУ «Московского НИИ

педиатрии и детской хирургии

Минздравсоцразвития России»

Доктор медицинских наук, профессор

Зав. отделением детской хирургии НИЦ РМАПО

Ведущее учреждение: ГБУЗ МО МОНИКИ им.

Защита диссертации состоится «3» декабря 2012г в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 на базе «Российском национальном исследовательском медицинском университете имени Н. И Пирогова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации Москва, ул. Островитянова, д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Российского государственного медицинского университета имени Н. И Пирогова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан «….. »………………. 2012г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы:

Крипторхизм это аномалия развития, при которой одно или оба яичка во внутриутробном периоде не опустились в мошонку, а задержались на месте нижнего полюса первичной почки, в брюшной полости или паховом канале.

Современная медицина рассматривает крипторхизм как полиэтиологическое заболевание, обусловленное гормональными нарушениями, эктопией гунтерова тяжа, ятрогенными причинами, либо одним из проявлений генетических заболеваний, при которых чаще всего поражаются гормон-контролирующие механизмы опускания яичка. Однако окончательно точка в причинах развития данной патологии не поставлена.

Любая форма нарушения формирования пола заставляет задуматься о причинах приводящих к данной проблеме, в основе которых могут лежать ферментативные нарушения биосинтеза стероидов. Например, протеин INSL3 вероятно действует непосредственно на Gubernaculum. Его рецептор называется LGR8/GREAT («G-protein coupled receptor affecting testicular descent»). В одном из исследований взрослых мужчин с нарушениями сперматогенеза, у которых в детстве отмечалось высокое стояние яичек, у 10 из 135 обследованных была выявлена мутация генов INSL3 или LGR8. На основании чего авторы постулировали, что INSL3-LGR8/GREAT мутации характеризуются высоким стоянием яичек, не оказывая при этом значительного влияния на эндокринную функцию и сперматогенез.

Мутации в гене WT-1 тумор супрессора, который в качестве транскрипционного фактора задействован как в развитии гонад и почек, могут у мальчиков вызывать интерсексуальность в связи с ограничением эмбриональной функции яичек и проявляться микропенией, гипоспадией и высоким стоянием яичек. Иногда у пациентов данной группы развивается нефропатия или опухоль почки (Wilms). Фенотипический спектр данной мутации весьма вариабелен и может включать и другие ассоциированные пороки, при которых генетические нарушения приводят к развитию патологии гениталий, возникающих на основе взаимодействия антимюллерова гормона (АМН) и рецепторов, отвечающих за формирование гениталий.

Исходя из выше сказанного становится понятным, что важным компонентом в миграции яичка является взаимодействие андрогеновых рецепторов и гормонов. Однако следует заметить, что наличие мужских гормонов в нормальном титре не всегда приводит к миграции яичка.

Важным моментом механизма миграции яичка является взаимодействие андрогеновых рецепторов с дигидротестостероном, поскольку только в ассоциированном с рецептором состоянии гормон способен проникать в ядро клетки и инициировать ее деление. С точки зрения репродуктивной андрологии наличие мужских гормонов в идеальном взаимодействии с рецепторным аппаратом организма мальчика приводит к правильному формированию гениталий и, напротив, любое нарушение в этом ключе может приводить к той или иной форме ретенции гонады.

В лечении крипторхизма так же остается ряд вопросов требующих осмысления. Особенно это касается такой проблемы, как комбинированное лечение заболевания в зависимости от формы патологии.

Сторонники консервативной терапии в качестве сильной стороны указывают на такие доводы, как отсутствие инвазивности в сочетании с эффективностью лечения (по различным данным от 5-60% больных) (, , B.G.Gilento). Однако, не решенной проблемой, остается вопрос, почему у одних больных есть ответ на проведение гормональной терапии, а у других он частичен или полностью отсутствует.

Сторонники оперативного лечения считают, что только низведение яичка является радикальным методом лечения.

Таким образом, отсутствие полного понимания причин, приводящих к развитию данной патологии, а также единого взгляда на лечение детей, побудило нас к поиску ответов на поставленные вопросы.

Выше изложенное определяет цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования:

Улучшение результатов лечения детей с различными формами крипторхизма, путем минимизации степени ишемии гонад на этапах лечения за счет применения комбинированного подхода лечения.

Задачи исследования:

1.Обосновать современную концепцию возникновения крипторхизма, основанную на предположении о наличии полного или частичного блокирования андрогеновых рецепторов.

2.Разработать алгоритм предоперационного обследования больных с различными формами крипторхизма.

3.Разработать четкие показания к применению гормонотерапии.

4.Провести сравнительный анализ результатов предоперационной гормональной терапии у больных с различными формами крипторхизма.

5.Разработать алгоритм лечения детей с различными формами крипторхизма.

Научная новизна исследования:

Впервые в хирургии выдвинуто предположение о блокировании андрогеновых рецепторов на тестикулярных сосудах, как о возможном механизме развития крипторхизма.

Впервые в представленной работе обосновано применение гормональной терапии на патогистохимическом уровне в предоперационном периоде при различных формах крипторхизма у детей.

Практическая значимость работы.

Внедрение в клиническую практику алгоритма лечения детей с различными формами крипторхизма, основанного на патогенетическом обосновании проведения консервативной терапии, позволило улучшить отдаленные результаты оперативного лечения, снизив частоту послеоперационных осложнений.

Положения, выносимые на защиту.

1. Показания к комбинированному методу лечения.

2. Эффективность комбинированный метод лечения, включающего предоперационное назначение гормональной терапии.

3. Объяснение отсутствия эффекта от проведенной гормональной терапии у детей с различными формами крипторхизма на патогенетическом уровне.

4. Алгоритм лечения детей с различными формами крипторхизма

5. Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику отделения плановой хирургии Измайловской детской городской клинической больницы (главный врач ), ЦГБ им. г. Хасавюрта Министерства Здравоохранения республики Дагестан (главный врач ).

Апробация результатов.

Диссертация апробирована 15 марта 2012 года на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры детской хирургии ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, кафедры Репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ, сотрудников Измайловской детской городской клинической больницы.

Материалы диссертации доложены на:

1. 10-ом Юбилейном российском научно-образовательном Форуме «Мужское здоровье и долголетие» М.-2012

Публикации:

По теме диссертации опубликованы 2 научные работы.

Объем и структура диссертации:

Диссертация построена по традиционному плану и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами. Указатель литературы содержит ссылки 73 отечественных и 82 зарубежных источников.

Работа выполнена в годах на кафедре детской хирургии ГБОУ ВПО МГМСУ им . Минздравсоцразвития России. Заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор .

Материалы и методы исследования:

1. Общая характеристика больных.

За период с год на базе первого хирургического отделения Измайловской детской городской клинической больницы было обследовано 282 мальчиков в возрасте от 6 мес до 17 лет с различными формами крипторхизма. Большинство детей было в возрасте до 3-х лет Таблице №1

Таблица.№1. Распределение мальчиков с крипторхизмом по возрасту.

Возраст	1-3 года	4-9 лет	10-14 лет	15-17 лет
Количество	%)	93 (33%)	31 (11%)	14 (5%)

Распределение детей по форме крипторхизма представлено в таблице№2.

Таблица.№2. Распределение мальчиков с крипторхизмом по форме заболевания.

Форма	Односторонний паховый	Двусторонний паховый	Односторонний Абдоминальный	Двусторонний абдоминальный
Количество	%)	71 (25%)	48(17%)	25(9%)

Всем детям был проведен комплекс диагностических исследований, направленный на оценку анатомического и функционального состояния яичек и влияния гормональной терапии на локализацию и структуру гонад.

Детям проводилось клиническое обследование, включающее:

Данные анамнеза; Физикальное исследование (осмотр, пальпация); Эндокринологическое исследование (уровень лютетропного гормона, фолликулостимулирующего гормона, тестостерона); Кариотипирование; Ультразвуковое исследование гонад и паховых областей (УЗИ); Диагностическая лапароскопия.

Все мальчики были разделены на две группы.

В I группу (исследуемуюмальчика (51%)- вошли дети с различными формами крипторхизма, которые получали предоперационную консервативную терапию - курс человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ)инъекции 2 раза в неделю в возрастной дозировке, в четко определенное время. Дозировки, представленной в таблице №3

Таблица №3. Разовая доза ХГЧ в зависимости от возраста.

Возраст	1-3 года	4-10 лет
Разовая доза	500МЕ	750МЕ

После курса ХГЧ всем детям I группы с целью определения динамики показателей структуры и функции яичка проводилось дополнительное исследование: определение уровня тестостерона, УЗИ гонад и паховой области, ЦДК (определялась лишь у детей старшей возрастной группы). Далее в зависимости от формы крипторхизма проводилась одна из следующих схем лечения:

· Операция (низведение и фиксация яичка по Петривальскому-Шумахеру)

· Диагностическая лапароскопия + ХГЧ + операция;

· Диагностическая лапароскопия + ХГЧ + диагностическая лапароскопия + операция.

Во II группу (контрольную) – 139 мальчиков (49%)- вошли дети, которым не проводилась консервативная терапия в предоперационном периоде. Им выполнялась:

· Операция (низведение и фиксация яичка по Петривальскому-Шумакхеру);

· Диагностическая лапароскопия + операция.

Оценка результатов комбинированного лечения и андрогенновой чувствительности рецепторов на тестикулярных сосудов проводилась по следующим критериям:

· по продвижению яичка в мошонку

· лабораторным данным (уровню ТС)

· УЗИ данным

· удлинению семенного канатика при лапароскопии.

2. Методы и результаты обследования пациентов.

Комплексное исследование больных с различными формами крипторхизма было направлено на изучение андрогеновой чувствительности рецепторов тестикулярных сосудов неопущенного яичка.

Осмотр. При осмотре детей обращалось внимание: на признаки тестикулярной недостаточности, особенности телосложения, местные признаки отсутствия яичка в мошонке. При пальпации мы акцентировали свое внимание на расположение яичка, его размеры, консистенцию, подвижность яичка, возможность его низведения в мошонку при пальпации.

Эндокринологическое обследование проводилось на базе ИДГКБ.

Исследование проводилось натощак, кровь забиралась из периферической вены, в которой измерялся уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеотропного гормона (ЛГ), тестостерона (Тс) у детей в возрасте до 6 месяцев и старше 11 лет, а также исследование уровня тестостерона и тест на чувствительность к ХГЧ проводили всем детям с выявленной гипоплазией гонад.

Полученные данные сопоставлялись с нормальными значениями уровня гормонов с учетом возраста.

У детей, которым мы назначали гормональную терапию, тестостерон оценивался в динамике (до и после курса терапии ХГЧ).

Ультразвуковое исследование гонад. В ходе выполнения указанной работы УЗ исследование выполнялось на аппарате «Voluson 730 pro» с использованием линейного датчика 3-5МГц. Исследование гонад проводилось полипозиционно с продольным и поперечным сканированием в сагиттальной, фронтальной и горизонтальной плоскостях. Оценивались: его локализация, форма и размеры, структура паренхимы, размеры и структура придатка. Эти параметры составили исследование гонад в В-режиме. При одностороннем крипторхизме исследовалась сначала здоровая половина мошонки, а затем паховый канал со стороны поражения. У детей с абдоминальной ретенцией точность ультразвуковой диагностики невелика, однако его проведение необходимо для исключения наличия дериватов Мюллеровых протоков. Цветовое доплеровское картирование (ЦДК) детям до достижения пубертатного возраста не проводили.

Отсутствие яичек в мошонке и паховых каналах по данным УЗИ являлось показанием к диагностической лапароскопии.

Если при диагностической лапароскопии яичко не выявлялось, то диагностировалась агенезия гонады. Таким детям рекомендовалась имплантация силиконового протеза яичка в возрасте 14 лет. В наше исследование данная группа пациентов не включена.

Исследование андрогеновых рецепторов. Проводилось выделение РНК и синтез кДНК путем полимеразной цепной реакции (ПЦР.) Выделение специфических праймеров проводилось при помощи амплификатора Eppendorf Mastercycler. Оценку интенсивности свечения ПЦР-продуктов проводили на УФ-трансиллюминаторе (BIO-RAD, США), оснащенном видеосистемой для регистрации гель-электрофореграмм с помощью программы для анализа электрофоретического изображения QuantityOne (BIO-RAD, США).

При конструировании праймеров использовались данные о структуре исследуемых генов, полученные из международной базы данных NCBI (США) и компьютерной программы DNAStar (США). Для исключения получения ПЦР-продукта на матрице хромосомной ДНК, праймеры конструировали на основе нуклеотидной последовательности из разных экзонов.

Оперативное лечение.

Было выполнено 349 операции по методу Петривальского-Шумакхера, 57 диагностических лапароскопий с одноэтапным низведением яичка и 10 двухэтапных орхиопексий по методу Fowler-Stephens, в 21 случае выполнено удаление гонад в связи с их атрофией.

3. Результаты собственных наблюдений.

3.1.1 Обследование мальчиков с синдромом пальпируемого яичка (N=219).

При обследовании детей с односторонним крипторхизмом мы проводили сравнение пораженной гонады с гонадой расположенной в мошонке. При двустороннем крипторхизме сравнение проводилось с использованием возрастных таблиц.

3.1.1.1 Ультразвуковое исследование гонад.

При сравнении размеров пораженных гонад отмечено, что объем пораженного яичка меньше, чем объем нормального, и с возрастом эта разница может нарастать.

Таблица №1. Характеристика размеров пораженных яичек у детей с односторонним паховым крипторхизмом (N= 138).

Возраст	Размеры гонад
Объем неопущенных гонад, см 3	Норма, см3
1-3 года	0,48±0,18	0,72±0,16
4-9 лет	0,73±0,17	0,94-1,14±0,39
10-14 лет	1,18±0,56	4,3-12,9±3,6

Таким образом, очевидно, что с годами развитие неопущенного яичка все больше отстает от нормального; объем его паренхимы, а, следовательно, и количество сперматогенного эпителия уменьшается.

Таблица №2. Характеристика размеров мошоночных гонад у детей с односторонним паховым крипторхизмом (N= 138).

Возраст	Размеры гонад
Объем мошоночных гонад, см 3	Норма, см3
1-3 года	0,72±0,13	0,72±0,16
4-9 лет	0,92±0,3	0,94-1,14±0,39
10-14 лет	2,89±2,4	4,3-12,9±3,6

Как видно из приведенных данных, в пубертатном периоде у мальчиков с односторонним крипторхизмом нарастает поражение здорового яичка и достигает уровня пораженного. Таким образом, у данной группы больных мы можем прогнозировать с большой вероятностью нарушение фертильности.

3.1.1.2. Эндокринологическое исследование.

Средний уровень тестостерона, ЛГ, ФСГ в разных возрастных группах представлен в таблицах № 3,4,5.