Герпетическая инфекция человека, вызываемая ВПГ 1/2 (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика) (стр. 2 )

1. Приобретенная:

— первичная

— рецидивирующая (вторичная);

2. Врожденная (внутриутробная инфекция);

11. По форме течения инфекционного процесса:

1. Латентная;

2. Локализованная (кожно-слизистая);

3. Распространенная (кожно-слизистая);

4. Висцеральная;

5. Генерализованная (три органа и более);

111. По локализации:

1. Слизистые оболочки полости рта и ротоглотки: стоматит, гингивит, фарингит, тонзиллит;

2. Кожа: простой герпес, герпетиформная экзема, зостериформный герпес и др.;

3. Глаза: кератит, кератоконъюнктивит, ирит, иридоциклит и др.;

4. Урогенитальные органы: уретрит, вульвовагинит, цервицит, цистит и др.;

5. Нервная система: менингоэнцефалит, энцефалит, менингит, миелит, неврит и др.;

6. Внутренние органы: эзофагит, пневмония, гепатит, гломерулонефрит и др.;

1V. По тяжести течения заболевания

1. Легкая

2. Среднетяжелая

3. Тяжелая

Первичная герпетическая инфекция развивается при первом контакте человека с вирусом в любом возрасте и в большинстве случаев (до 80–90%) протекает в субклинической форме. Инкубационный период длится от 2 до 10 дней (до 4 недель). Наиболее частой клинически выраженной формой первичного герпеса является афтозный стоматит. Могут также наблюдаться поражения кожи, конъюнктивы и роговицы глаза. С началом сексуальной жизни частым проявлением первичной инфекции является генитальный герпес. Для манифестных форм первичного герпеса характерен выраженный синдром интоксикации: лихорадка, общая слабость, головная боль, мышечные и суставные боли.

Рецидивирующая (вторичная) герпетическая инфекция связана с реактивацией вируса, находившегося в организме человека в латентном состоянии. Рецидивы заболевания могут возникать с различной частотой: от одного раза в год до нескольких раз в месяц. Локализация поражений при рецидивирующей и первичной инфекции обычно совпадают. Наиболее частыми формами рецидивирующего герпеса являются кожная и генитальная. При рецидиве заболевания общий синдром интоксикации и воспалительные изменения в области очага поражения обычно выражены в меньшей степени. В таблице 2 представлены маркеры, наиболее часто встречающиеся при различных вариантах течения инфекции. Выбор конкретного алгоритма исследований в любом случае определяется индивидуально (табл.1).

Методы лабораторной диагностики

Диагностическая значимость результатов лабораторных исследований во многом зависит от выбора врачом-клиницистом соответствующего метода лабораторного исследования, правильного взятия биоматериала для анализа из очагов поражения, адекватной предварительной подготовки биоматериала и своевременного проведения исследования.

Таблица 1

Маркеры различных вариантов течения герпетической инфекции.

Варианты инфекции	IgM	IgA	IgGa	IgG	Аг-раст.	Аг-клет.	ДНК-ПЦР	выд. ВПГ
Первичная острая инфекция	+	+	+	+-	+	+	+	+
Рецидивирующая инфекция	+-	+-	+	+	+-	+-	+	+_
Латентная инфекция	-	-	-	+	-	-	+	-

Достоверный диагноз герпетической инфекции может быть установлен в результате прямого обнаружения или выделения и идентификации ВПГ из клинического материала. Однако, даже если ВПГ выделить не удается, это не обязательно свидетельствует против его этиологической роли в наблюдаемом процессе. Например, описаны случаи прижизненного выделения ВПГ из мозга при пункции и трепанации черепа на 12 день заболевания энцефалитом, а на 39 день – сразу же после летального исхода в мозговой ткани вирус обнаружен не был. Возможно, что развитие очагов некроза в определенной степени способствует гибели ВПГ.

Прямое обнаружение вируса можно провести методом электронной микроскопии, для выделения ВПГ используют культуру клеток и лабораторных животных (белые мыши, морские свинки, кролики). Хотя для диагностических целей электронномикроскопическое исследование и выделение вируса на лабораторных животных сегодня практически не применяется, эти подходы могут быть при необходимости весьма полезными в случае научно-исследовательских целей.

Выделение и идентификация вируса в культуре клеток – более чувствительный и доступный метод. В практике чаще всего используют клетки тканей человека и обезьяны, куриных эмбрионов. Основными условиями успешного выделения ВПГ являются правильный подбор чувствительных (индикаторных) культур, питательных сред, метода культивирования. При малой концентрации возбудителя в образце приходилось делать несколько пассажей. Идентификация ВПГ проводится по цитодеструктивному воздействию на клетку, которое является одной из важнейших характеристик патогенеза герпесвирусных инфекций. Цитопатические изменения особенно четко выявляются при размножении ВПГ, сопровождающемся прогрессирующей дегенерацией значительной части клеток. Однако, необходимо иметь ввиду, что формы проявления цитопатического действия ВПГ весьма разнообразны и зависят как от свойств штаммов самого вируса, так и от вида индикаторных клеток.

При использовании широкого спектра культур клеток были изучены формы проявления цитопатического действия ВПГ. Полученные данные свидетельствуют о том, что в одних клеточных культурах (ФЭЧ, AI, HeLa, СОЦ, диплоидные, L-клетки) ВПГ вызывает развитие комплекса специфических морфологических изменений с образованием большого количества включений, в других (куриные фибробласты, КЭМ, КВ, RES, HЕp-2) цитопатическое действие ВПГ было незначительным или даже при отчетливом цитопатическом действии внутриядерные включения выявлялись лишь в одиночных клетках. Важно отметить, что хотя в изученных культурах комплекс специфических изменений наступал в разные сроки после заражения, характер этих изменений и морфология включений были везде в целом идентичными. Для индикации ВПГ в культуре клеток до развития цитопатического действия или при его отсутствии можно использовать ПЦР или иммунофлюоресцентный анализ. Для определения титра вируса используют реакцию нейтрализации со специфической сывороткой.

Цитоморфологические методы диагностики герпетической инфекции заключаются в проведении световой микроскопии биологического материала после его окрашивания на предметном стекле определенным методом (по Папаниколау, Селлеру-Павловскому и др.). При герпетической инфекции обнаруживаются характерные гигантские клетки и внутриядерные включения. Хотя цитоморфологические методы являются быстрыми и дешевыми, они не позволяют дифференцировать изменения, вызванные ВПГ и другими герпесвирусами, кроме того, их чувствительность, по сравнению с культуральным методом, составляет всего 50-60%.

Для диагностики герпетической инфекции широко используют определение антигенов ВПГ в клетках с помощью иммунофлюоресцентного метода. Мазки-отпечатки, соскобы с элементов поражения или иной материал, после фиксации (чаще всего применяют ацетон) окрашивают специфической иммунофлюоресцентной сывороткой и просматривают под люминесцентным микроскопом. Положительным считается препарат, в котором содержится не менее 3 клеток эпителия с интенсивной специфической флюоресценцией и типичной для ВПГ локализацией в ядре или ядре и цитоплазме одновременно.

Серологические методы лабораторной диагностики герпетической инфекции по своей информативности существенно уступают другим методам и имеют незначительную диагностическую ценность. В настоящее время наиболее часто для выявления антител к ВПГ используют иммуноферментный анализ (ИФА). В ответ на внедрение ВПГ в организме начинается продукция специфических иммуноглобулинов класса М (IgM). В крови их можно определить на 4-6 день после инфицирования. Они достигают максимального значения на 15-20 сутки. С 10-14 дня начинается продукция специфических IgG, несколько позднее – IgA. IgM и IgA сохраняются в организме человека недолго (1-2 месяца), IgG - в течение всей жизни (серопозитивность). Диагностическое значение при первичной инфекции имеет выявление IgM и/или четырехкратное увеличение титров специфических иммуноглобулинов G (IgG) в парных сыворотках крови, полученных от больной с интервалом в 10-12 дней. Рецидивирующий герпес обычно протекает на фоне высоких показателей IgG, свидетельствующих о постоянной антигенной стимуляции организма. Тотальные (преимущественно IgG) антитела к ВПГ выявляются у 90-97% обследованных лиц, не имеющих клинической симптоматики герпетической инфекции. Нарастание титров антител к ВПГ нередко происходит в поздние сроки (требуется несколько недель) после заражения, при реактивации вируса или у иммунодефицитных больных может вовсе не наблюдаться. Титр антител также не всегда соответствует клиническим проявлениям инфекции: у части бессимптомных носителей выявляются антитела в высоких титрах, тогда как у пациентов с выраженной симптоматикой титры антител могут оставаться низкими. Об острой инфекции можно судить по наличию низкоавидных IgG, однако остается не ясным, как часто встречаются эти антитела при рецидивах.

Молекулярно-биологические методы. Наиболее чувствительным и быстрым методом диагностики герпетической инфекции является полимеразная цепная реакция (ПЦР). Одним из существенных преимуществ и недостатков ПЦР является высокая чувствительность, поскольку требует от врачей особо взвешенного подхода к интерпретации результатов исследований. Следует учитывать, что обнаружение в клинических пробах ДНК-ВПГ еще не означает наличия патологического процесса, не может автоматически интерпретироваться как диагноз заболевания и определять необходимость проведения этиотропной терапии. Наибольшее значение ПЦР имеет в диагностике поражений ЦНС (цереброспинальная жидкость - ЦСЖ) и факта инфицирования новорожденных (отделяемое конъюнктив, верхних дыхательных путей).

Клинические проявления герпетической инфекции

Поражение слизистых оболочек

Стоматит, гингивит, реже в сочетании с поражениями задних отделов ротовой полости – фарингитом, тонзиллитом, являются наиболее частыми проявлениями первичной инфекции, вызванной ВПГ-1 и, поэтому, встречаются в основном у детей и лиц молодого возраста. Заболевание характеризуется острым началом, лихорадкой, выраженным синдромом интоксикации, появлением множественных пузырьков на фоне катарального воспаления (гиперемии, отечности) слизистых оболочек десен, щек, языка, неба, миндалин, глотки. Пузырьки через 1–3 дня лопаются и на их месте образуются эрозии и язвы (афты). Характерна умеренная болезненность пораженных участков, затруднение при приеме пищи, слюнотечение.

После отторжения содержимого афт начинается постепенное выздоровление: исчезает локальная болезненность, падает температура. Еще несколько дней сохраняется воспаление десен, особенно в области передних зубов, и регионарный лимфаденит. Афты заживают без рубцов. Общая длительность процесса составляет 1–3 недели. Различают легкую, среднетяжелую и тяжелую формы заболевания.

Хронический герпетический стоматит (ХГС) развивается почти у каждого десятого после перенесенной первичной инфекции. Первый рецидив возникает через 8-10 месяцев или спустя 1 год и более. Клинически инфекция имеет 3 степени тяжести. При легкой форме наблюдают 1-2 рецидива в течение 3 лет, при среднетяжелой форме - 1-2 раза в год, при тяжелой - 3 раза и более ежегодно. Выраженность и распространенность поражений слизистой ротовой полости во время рецидива гораздо меньше, чем при первой атаке. Общеинфекционные симптомы выражены незначительно либо отсутствуют.

Диагностика. В первые дни заболевания (1-3) вероятно выделение ВПГ из полости рта, после образования эрозий и язв вирус практически не обнаруживается. До момента эпителизации могут быть выявлены антигены ВПГ в клетках слизистой методом флюоресцирующих антител. С помощью ПЦР ДНК-ВПГ можно обнаружить, по-видимому, в еще более продолжительный период. Через 3-7 дней от начала заболевания возможно также определение специфических секреторных антител в слюне.

Офтальмогерпес

Клиническая картина герпетических заболеваний глаз (офтальмогерпес) отличается большим разнообразием, нередко осложняется сопутствующей бактериальной инфекцией, метаболическим поражением тканей глаза, вторичной глаукомой, нарушением прозрачности хрусталика и развитием катаракты. Заболевание может протекать в виде дерматита век, блефарита, блефароконъюнктивита, конъюнктивита, эпителиального или древовидного, дисковидного и др. видов кератита, возможно развитие язв роговицы, увеита, иридоциклита, неврита зрительного нерва.

Первичный офтальмогерпес обычно встречается у детей в возрасте от 5 месяцев до 5 лет и у взрослых в возрасте от 16 до 25 лет. Наиболее часто наблюдается эпителиальный кератит (70%), реже - стромальный кератит (20%) и увеит (10%). Для ВПГ-1 более типичны поверхностные, для ВПГ-2 – глубокие поражения роговицы. У 40% больных наблюдается сочетание кератоконъюнктивита с распространенными поражениями кожи, век, а также слизистых оболочек полости рта. Рецидивирующий офтальмогерпес протекает в виде блефароконъюнктивита, везикулезного и древовидного кератита, рецидивирующей эрозии роговицы, эписклерита или иридоциклита, а также, в ряде случаев, в виде хореоретинита или увеита. Неврит зрительного нерва отмечается редко.

Диагностика. Ввиду того, что забор материала на исследование может быть осуществлен в малом количестве, наилучшими методами являются ПЦР и определение антигенов ВПГ в клетках. При этом, следует помнить, что в любом случае, выделение и идентификация вируса остается «золотым стандартом». Определение секреторных антител в слезе остается наиболее актуальным диагностическим тестом при глубоких поражениях. Ввиду того, что существует офтальмический барьер, исследование крови является лишь дополнительным методом диагностики. При двухстороннем процессе обязательно необходимо исследовать оба глаза, так как этиология поражений с разных сторон может быть различной - например ВПГ и аденовирус.

Герпес кожных покровов

При ВПГ-инфекции наиболее часто поражается кожа лица в области губ (herpes labialis) и крыльев носа (herpes nasalis). Реже высыпания локализуются на лбу, щеках, ушных раковинах, пояснице, коже гениталий, пальцах рук и в других местах. За 1–2 дня до появления поражений или одновременно с ними отмечаются отек, гиперемия, жжение и зуд. Выраженность болевого синдрома никогда не бывает значительной. В типичных случаях на отечно-гиперемированном участке кожи образуются сгруппированные папулы, быстро превращающиеся в везикулы с серозным содержимым. Число элементов варьирует от единичных до нескольких десятков, размер везикул - от 1 до 4 мм. Иногда в результате слияния образуются многокамерные пузыри. Через несколько дней содержимое везикул мутнеет, при их вскрытии образуются эрозии, покрывающиеся желто–коричневыми корочками. В последующем корочки отпадают, обнажая поверхностную эрозию либо уже эпителизировавшуюся поверхность. После регресса высыпаний на их месте некоторое время сохраняется розоватое или слегка пигментированное пятно. На 3–5 день от начала заболевания может наблюдаться регионарный лимфаденит. Помимо местных проявлений, особенно у детей, могут появляться признаки общей интоксикации: слабость, повышение температуры, головная боль и др.. Общая продолжительность процесса 1–2 недели.

Поражение кожи при ВПГ-инфекции может протекать в атипичных формах. Абортивная характеризуется развитием эритемы и отека без формирования пузырьков. При подобном течении основным признаком следует считать появление характерных для герпеса субъективных ощущений в местах обычной локализации в виде боли и жжения. Отечная форма отличается резким отеком подкожной клетчатки и гиперемией кожи (чаще на мошонке, губах, веках), везикулы могут отсутствовать. Зостериформный ВПГ в связи с локализацией высыпаний по ходу нервных стволов (на лице, туловище, конечностях) напоминает опоясывающий герпес, но болевой синдром выражен в гораздо меньшей степени, везикулы более мелкие, корки не такие грубые, эпителизация проходит гораздо быстрее. Геморрагическая форма характеризуется геморрагическим, а не серозным содержимым везикул, нередко наблюдается развитие изъязвлений. Язвенно-некротическая форма возникает при выраженном иммунном дефиците. На коже образуются язвы, иногда обширные язвенные поверхности с некротическим дном и серозно-гемор-рагическим или гнойным отделяемым, покрываются корками. Обратное развитие патологического процесса с отторжением корок, эпителизацией и рубцеванием происходит очень медленно. Описаны также зудящая, элефантиазоподобная, склеродермоподобная и импетигоподобная формы. Для герпеса кожных покровов типично рецидивирование.

Одной из наиболее тяжелых форм герпеса кожи является экзема Капоши (син.: герпетиформная экзема Капоши, вариолиформный пустулез Капоши—Юлиусберга, острый оспеновидный пустулез). Заболевание чаще является формой первичной герпетической инфекции.

По данным клинико-эпидемиологических исследований возникновение экземы Капоши (ЭК) в большинстве случаев обусловлено ВПГ-1. Заболевание возникает у детей, страдающих атопическим дерматитом, реже - при других поражениях кожи, сопровождающихся трещинами и эрозиями. Обычно заболеванию предшествует появление в окружении ребенка лиц с лабиальным герпесом. Механизм передачи инфекции преимущественно контактный.

Начало ЭК чаще острое – появляется высокая температура (до 39—40°С), тяжелый интоксикационный синдром. Пузырьковые высыпания первоначально возникают в местах воспалительных изменений кожи, обусловленных основным заболеванием. Элементы герпетической сыпи обычно группируются, их величина колеблется от просяного зерна до чечевицы, в центре наблюдается характерное пупкообразное вдавление. Содержимое большинства везикул быстро становится гнойным, а отдельных — геморрагическим. Высыпания склонны к слиянию, образуя при вскрытии обширные эрозивные очаги полициклических очертаний. По их периферии, а также на отдаленных участках здоровой кожи, могут появляться свежие везикулезные элементы, расположенные как сгруппированно, так и беспорядочно. Пустулизация данных элементов происходит редко. Подсыпания при ЭК обычно носят волнообразный характер, продолжаются в течение нескольких дней. В процессе эволюции формирующиеся эрозии покрываются серозными, серозно-гнойными или гнойно-геморрагическими корками, после отторжения которых остаются гипо - или гиперпигментированные пятна, исключительно редко - поверхностные рубчики.

При ЭК возможно одновременное поражение слизистой оболочки рта, а также конъюнктивы и роговицы глаз с развитием светобоязни, обильного слезотечения и выраженного отека периорбитальной области. Угроза жизни возникает в результате массивной вирусемии, сопровождающейся признаками системной воспалительной реакции, тяжелыми органными поражениями (пневмония, гепатит и др.), развитием синдрома полиорганной недостаточности. При благоприятном исходе продолжительность процесса составляет от 2 до 6 недель.

ЭК может встречаться не только у детей, но и у взрослых, страдающих различными дерматитами. Данная форма герпетической инфекции также способна рецидивировать.

Диагностика. Диагностика всех кожных проявлений герпетической инфекции проводится по одному алгоритму. При первичной инфекции можно выделять вирус, определять его антигены или ДНК-ВПГ в пораженных эпителиальных клетках, начиная с 5-7дня, в сыворотке крови обнаруживаю специфические антитела IgM-ВПГ. При рецидивирующей инфекции определение антител не информативно.

Генитальный герпес

На сегодняшний день является одной из наиболее клинически значимых форм герпетической инфекции. Чаще всего генитальный герпес (ГГ) протекает бессимптомно. ВПГ персистирует у мужчин в мочеполовом тракте, а у женщин - в канале шейки матки, влагалище и уретре. Заражение ГГ происходит, в основном, при половом контакте.

ВПГ внедряется через слизистые оболочки и кожные покровы, процесс может локализоваться на наружных половых органах, во влагалище, шейке матки, придатках, уретре, мочевом пузыре, предстательной железе, семенных пузырьках. Частота клинически выраженных случаев заболевания связана с рядом факторов: полом (женщины болеют чаще), числом половых партнеров (прямо пропорционально), социально-бытовым уровнем жизни (обратно пропорционально), возрастом (пик приходится на возраст около 40 лет). Факторами, способствующими проявлению и рецидивирующему течению ГГ, являются снижение иммунорезистентности организма, переохлаждение, перегревание, интеркурентные заболевания, медицинские манипуляции, в том числе аборты, введение внутриматочных контрацептивов.

По клинико-морфологическим проявлениям ГГ подразделяется на 4 типа.

1) Первичный ГГ - проявление первичной герпетической инфекции, характеризующееся наиболее выраженной локальной клиникой. Нередки и симптомы общей интоксикации. Заболевшие никогда ранее не отмечали у себя каких-либо проявлений герпетической инфекции, в крови у них в первые дни болезни отсутствуют антитела к ВПГ.

Инкубационный период составляет до 7 дней. На половых органах возникают отек, гиперемия, появляются обильные везикулезные высыпания. Характерен регионарный лимфаденит. Везикулы быстро лопаются, образуя эрозивные, эрозивно-язвенные поверхности. Все это сопровождается чувством жжения, зудом, болезненностью, половые контакты становятся невозможными, что приводит к развитию невротических состояний. Часто развивается парестезия кожи бедер, голени, болевой синдром в пояснично-крестцовой области - за счет вовлечения в процесс тазовых нервов. Новые высыпания могут появляться до 10-го дня заболевания. ВПГ выделяется из инфицированных тканей 10–12 дней. Процесс эволюции герпетической сыпи до эпителизации обычно занимает от 15 до 20 дней. Первичный эпизод у женщин протекает более остро и длительно, чем у мужчин.

2) Первый клинический эпизод на фоне предшествующей серопозитивности к ВПГ. Вся симптоматика менее выражена, чем при первичном ГГ.