3) Рецидив ГГ. Обычно наблюдается через несколько месяцев после первичного эпизода заболевания. При инфекции, вызванной ВПГ-2, рецидивы наблюдаются в более ранние сроки и чаще, чем при ВПГ-1. Проявления рецидивирующего ГГ могут быть различными: от бессимптомного выделения вирусов до возникновения очень болезненных сливных изъязвлений с четкими границами. К факторам, провоцирующим рецидив, относят стресс, переутомление, менструацию, активную половую жизнь.
В большинстве случаев клиническая картина рецидива менее выражена и длительность проявлений меньше, чем первичного эпизода. Выделение ВПГ продолжается около 4-х дней. Заболевание может сопровождаться регионарным лимфаденитом. Частота, длительность и интенсивность рецидивов зависит от полноценности специфического противогерпетического иммунитета. У мужчин рецидивы более длительны, а у женщин характеризуются более острой симптоматикой, кратность от пола не зависит.
4) Атипичный ГГ встречается примерно у 20% всех больных и характеризуется тем, что типичные проявления скрыты симптоматикой сопутствующих местных инфекционных процессов, например кандидоза, гонореи, трихомоноза, хламидиоза и др.. Бессимптомный ГГ (60% от всех случаев рецидивирующего генитального герпеса) характеризуется отсутствием клинических проявлений, несмотря на наличие вируса в отделяемом из половых путей. Эта форма имеет наибольшее эпидемиологическое значение, так как именно больные бессимптомной инфекцией чаще всего являются источником инфицирования половых партнеров.
Диагностика. Успешно используются ранее перечисленные и описанные методы. Определение специфических антител имеет крайне малое значение. Наилучшим материалом для исследования являются соскобы с элементов поражения, вагинальное и цервикальное отделяемое.
Беременность и герпетическая инфекция
Герпетическая инфекция может приобретать крайне тяжелые формы, если она протекает на фоне иммунодефицитных состояний. К числу последних относится и беременность, характеризующаяся угнетением Т-звена клеточного иммунитета. Несмотря на то, что инфицирование новорожденного от матери происходит достаточно редко (в среднем 1:5000 родов), тяжесть проявлений неонатального герпеса и серьезный прогноз для новорожденного делают эту проблему весьма актуальной.
Активация герпетической инфекции, особенно по мере увеличения сро-ка беременности, достаточно обычное явление. Так в III триместре у 2-5% женщин наблюдаются клинические проявления кожно-слизистого, обычно генитального герпеса, а бессимптомное вирусовыделение при использовании метода ПЦР может быть выявлено у 20% обследованных. Тяжесть заболевания обычно мало отличается от таковой в общей популяции. В то же время возможно развитие и особо тяжелых форм ВПГ-инфекции: генерализованной и герпетического гепатита беременных.
При генерализованной герпетической инфекции возникает септическое состояние, сопровождающееся выраженным интоксикационным синдромом, лихорадкой, множественными органными поражениями, тромбоцитопенией, нередко лейко - и нейтропенией, развитием ДВС-синдрома, формированием синдрома полиорганной недостаточности. Герпетические гепатиты редки, однако могут протекать тяжело и также заканчиваться смертью больной. Заболевание протекает на фоне выраженного общеинфекционного синдрома (90%), желтуха не характерна (25%). При лабораторном исследовании в 71% случаев выявляется значительное повышение АлАТ (выше 1000 ЕД/л). Типичны лейкопения и тромбоцитопения (у 87% больных содержание тромбоцитов меньше 100 000/мкл). В 27% случаях диагноз ставится только на аутопсии. Выживаемость составляет всего 11%, несмотря на применение противовирусных средств. Морфологически обнаруживается массивный некроз печеночной ткани.
При реактивации ВПГ-инфекции в период беременности опасность для плода является минимальной (менее 5%), поскольку в крови женщины в высоком титре содержатся нейтрализующие антитела. Первичная герпетическая инфекция, напротив, представляет большую угрозу: общая частота инфицирования плода достигает 40-50%, тяжесть поражений обычно весьма значительна. В связи с этим при верификации диагноза первичной ВПГ-инфекции в I триместре беременности может быть поставлен вопрос об искусственном аборте. В качестве лабораторного подтверждения чаще используют обнаружение антител класса IgM либо низкоавидных IgG антител к ВПГ в сыворотке крови матери. К сожалению, оба теста недостаточно надежны, в связи с чем лучше в качестве доказательства использовать факт сероконверсии. Ценным диагностическим методом является обнаружение ВПГ в амниотической жидкости культуральным способом либо в ПЦР. В отличие от многих других TORCH-инфекций хордоцентез с последующим исследованием пуповинной крови на антитела IgM к ВПГ при диагностике врожденной герпетической инфекции не считается надежным. УЗИ в динамике (не реже 1 раза в месяц) нередко позволяет выявить макроскопические подтверждения заболевания плода – очаги в коже, внутренних органах, задержка внутриутробного развития и др..
Лечение герпетической инфекции в ходе беременности представляет собой значительные сложности. Это связано с потенциальной тератогенностью всех известных противовирусных препаратов, в том числе ацикловира. В связи с этим при реактивации ВПГ-инфекции желательно использование только местных этиотропных средств. Системные препараты могут быть назначены только в случае непосредственной угрозы жизни матери. При первичной ВПГ-инфекции в ходе беременности, если принято решение сохранять плод, во II-III триместрах может быть назначен ацикловир. Препарат вводят перорально, в случае тяжелых форм заболевания: генерализованная инфекция, герпетический гепатит – парентерально. Решительных доказательств того, что подобная тактика препятствует заболеванию плода, не имеется. При принятии окончательного решения необходимо помнить, что транплацентарно даже при первичной ВПГ-инфекции возбудитель переходит на плод очень редко. В случае возникновения первичного герпетического поражения в III триместре беременности может быть поставлен вопрос о срочном родоразрешении с последующим лечением новорожденного ацикловиром.
Как правило (более 90%), инфицирование новорожденного происходит интранатально - при прохождении родового канала либо восходящим путем после излития околоплодных вод. Хотя риск выше в случае наличия свежих очагов в области шейки матки и вульвы, для инфицирования часто достаточно и бессимптомного вирусовыделения. Опасность заражения во многом зависит от следующих факторов:
· длительности безводного периода (восходящий путь инфицирования при преждевременном разрыве плодных оболочек);
· применения инструментальных вмешательств в родах, приводящих к травматизации родовых путей матери и кожи новорожденного;
· уровня материнских антител, перешедших к плоду трансплацентарно, и местных антител, связывающих вирус в генитальном тракте;
· Числа очагов поражений в половых путях;
Возможно и постнатальное инфицирование новорожденного при наличии герпетических поражений у матери и медперсонала.
Тяжелое течение ВПГ-инфекции у новорожденных обуславливает необходимость разработки особых методов ведения беременных с риском вертикальной передачи ВПГ. Эффективны следующие мероприятия:
· Своевременная диагностика ВПГ-инфекции у планирующих беременность женщин и их половых партнеров (использование только ПЦР является вполне достаточным);
· Подготовка к беременности женщин с рецидивами генитального герпеса;
· Тщательный сбор анамнеза с целью выявления эпизодов первичного герпеса у женщины (и ее партнера) в ходе беременности;
· Клиническое обследование родовых путей перед родами для выявления герпетических очагов с целью определения тактики родоразрешения;
Кесарево сечение при наличии клинических признаков ГГ в родах снижает вероятность инфицирования и заболевания ребенка. Операцию необходимо проводить до разрыва плодного пузыря или, во всяком случае, не позднее 4-6 часов после отхождения околоплодных вод. Вопрос о том, являются ли имеющиеся высыпания признаком первичной ВПГ-инфекции либо первым клиническим рецидивом при принятии данного решения не должен отвлекать внимания врача. Последующая лабораторная верификация ситуации определит лечебную тактику в отношении ребенка. Для уменьшения частоты проведения операций кесарева сечения в настоящее время оправданной считается химиопрофилактика рецидива ГГ в период родов. С этой целью женщинам с частыми обострениями во время беременности, начиная с 36 недель, назначают ацикловир в дозе по 200 мг*4 раза в сутки в течение 2-3 недель (до родов). Возможные побочные эффекты на плод в этой ситуации минимальны.
При отсутствии к моменту родов видимых очагов повреждения либо продромальных симптомов риск неонатального герпеса, даже в случае верифицированного ранее рецидивирующего герпеса у женщины или ее партнера, составляет не более 1/1000. В связи с этим проведение кесарева сечения или химиотерапия не требуются. Может быть рекомендована дезинфекция родовых путей антисептиками.
Риск неонатального герпеса наиболее низок - 1/10000, если ни беременная, ни ее партнер не имеют признаков ГГ в анамнезе. Однако даже в этом случае новорожденный может быть инфицирован и заболеть тяжелой формой герпетической инфекции. Парадоксально, но именно описанная ситуация является главным поставщиком неонатального герпеса. Последнее обусловлено огромным, существенно превалирующим над числом больных с клинически выраженными формами ВПГ-инфекции, уровнем бессимптомного вирусоносительства.
С целью минимизации риска первичного инфирования ВПГ женщинам, по крайней мере, в течение последних двух месяцев беременности, рекомендуется использовать барьерную контрацепцию.
Герпетическая инфекция у новорожденных
Наиболее опасная для новорожденного ситуация - первичное инфицирование матери в ходе беременности - встречается весьма редко. От 60% до 80% новорожденных с ВПГ-инфекцией рождаются от матерей, не имевших клинических признаков заболевания, как в родах, так и в анамнезе.
Число инфицированных ВПГ среди родившихся живыми детей составляет по оценкам разных исследователей от 1:3000 до 1:20000. Трансплацентарное поражение плода ВПГ может привести к прерыванию беременности. Инфицированные дети часто рождаются недоношенными, с малым весом. Бессимптомная ВПГ-инфекция у новорожденных встречается редко, тем не менее и в этой группе возможно выделение возбудителя без формирования даже минимальных клинических признаков.
Врожденная ВПГ-инфекция клинически входит в TORCH-комплекс. Наблюдаются желтуха, гепатоспленомегалия, нестабильность температуры, повышенная возбудимость, судороги (30%), генерализованная везикулезная сыпь (94%). Элементы последней напоминают типичные герпетические, однако нередко одновременное наличие довольно крупных пузырей, обширных эрозий и участков некроза кожи. У 60% детей встречается микроцефалия, 40%-50% хореоретинит, 25% - микрофтальмия. Интракраниальные кальцификаты обнаруживают у 15%, они присутствуют уже при рождении или появляются позже. Типичны поражения ЦНС – некрозы мозговой ткани, гидроцефалия, атрофические процессы. К прочим симптомам относятся признаки задержки внутриутробного развития, очаги помутнения роговицы, катаракта. Уровень смертности достигает 40% и примерно у половины выживших наблюдаются тяжелые остаточные явления в виде задержки психомоторного развития, судорожного синдрома, слепоты и глухоты.
Инфекция, полученная в родовом канале (перинатальная) чаще возникает в первые дни жизни, но может не манифестироваться до 10-11 дня. По течению напоминает неонатальный сепсис. Наличие везикулезных генерализованных высыпаний типично, но не обязательно (у 40% детей). Как первичный симптом нередко описывается коньюнктивит. На коже наряду с мелкими везикулами встречаются крупные буллы, участки эксфолиации, возможны периодические подсыпания. Изредка есть только изолированные афтозные поражения слизистых. Процесс часто диссеминирует с вовлечением внутренних органов - надпочечников, печени, сердца, мозга, поджелудочной железы, почек, глаз: кератоконьюнктивит, хореоретинит. В летальных случаях наблюдается некроз печени, надпочечников. Поражение ЦНС отмечается у четверти детей, хотя в острой фазе процесса неврологические симптомы могут отсутствовать. Наблюдаются летаргия, судороги, кома, поражения черепных нервов, гемипарез и т. д. Неврологическая симптоматика в целом более типична для процессов, обусловленных ВПГ-2, чем ВПГ-1. В спинномозговой жидкости чаще смешанный плеоцитоз с преобладанием лимфоцитов, повышение белка, иногда встречается кратковременное преобладание нейтрофильных лейкоцитов либо полностью нормальный результат исследования. Уровень смертности при генерализованных формах достигает 80-85%, у 40-55% выживших отмечаются остаточные неврологические дефекты. Локализованные кожно-слизистые поражения летальными исходами не сопровождаются. В исходе герпетических поражений глаз встречаются рубцы роговицы, атрофия зрительных нервов, катаракта.
Учитывая тяжесть ВПГ-инфекции у новорожденных необходимы энергичные мероприятия по ее предотвращению и лечению. Дети, родившиеся от матерей с наличием клинических признаков ГГ через естественные родовые пути, должны быть изолированы. В случае верификации первичной ВПГ-инфекции у матери в родах основанием к назначению ребенку ацикловира в/венно должно быть появление любых подозрительных на начало заболевания клинических симптомов, в том числе необъяснимое ухудшение состояния. Ситуация настолько критична, что ряд исследователей полагают необходимым назначение этиотропной терапии на 7-10 дней всем больным данной группы немедленно после рождения вне зависимости от наличия клиники.
При рождении ребенка на фоне рецидива ГГ тактика может быть более консервативной. Через 24-48 часов (не ранее!) производится забор материала из носоглотки, коньюнктив с последующим исследованием в ПЦР либо вирусологическим. В случае позитивного результата лечение ацикловиром должно быть начато до появления клинических проявлений.
Наличие клинических и лабораторных признаков ВПГ-инфекции у новорожденного является абсолютным показанием для назначения этиотропной терапии. Используют ацикловир, иногда в сочетании с гипериммунным антигерпетическим иммуноглобулином.
В прочих клинических ситуациях организуется динамическое наблюдение за новорожденными с целью раннего выявления клинических признаков начала заболевания.
Поражение нервной системы
При герпетической инфекции регистрируются случаи поражения центральной (ЦНС) и периферической (ПНС) нервной системы. Поражение ПНС может протекать в виде ганглионита, ганглионеврита, радикулоневрита, полинейропатии. Поражение ЦНС обычно протекает в виде энцефалита или менингоэнцефалита, реже в процесс вовлекается спинной мозг. На долю герпетического энцефалита приходится 10-20% от общего числа вирусных энцефалитов. Заболевание может протекать как локальная форма, а также быть одним из синдромов генерализованного процесса - сочетаться с поражением кожи, слизистых и внутренних органов. Генерализованная герпетическая инфекция регистрируется у детей раннего возраста и лиц с тяжелыми иммунодефицитами.
При герпетическом энцефалите (менингоэнцефалите) первичное заражение ВПГ отмечается в 30% случаев. Наиболее часто возбудителем является ВПГ-1. Инкубационный период колеблется от 2 до 26 суток. Для заболевания характерно острое начало с подъемом температура тела до 38ºС и выше. Отмечаются постоянная головная боль, сонливость, рвота, не связанная с приемом пищи. Уже в 1-2 сутки сознание становится спутанным, теряется ориентация больных во времени и пространстве. Могут быть зрительные или слуховые галлюцинации, делирий, сумеречные нарушения сознания. Развиваются эпилептические припадки. Часты очаговые симптомы в виде пирамидных парезов и параличей, парциальных судорог, экстрапирамидной симптоматики, психотических нарушений, гемипарестезий, локальных болей, соответствующих областям поражения ЦНС. Могут развиться дизартрия, афазия, агнозия. Наличие менингеальных симптомов зависит от вовлечения в процесс мозговых оболочек и выраженности внутричерепной гипертензии. В разгаре заболевания нередка мозговая кома в сочетании с эпистатусом. Прогрессирующий отек-набухание может приводить к дислокации структур головного мозга и развитию синдрома вклинения ствола. При этом наблюдаются паралитические зрачки, тонические судороги с переходом в атонию и арефлексию, брадикардия, апноэ.
Без проведения специфической терапии летальность при герпетическом энцефалите достигает 70-80%. В случае благоприятного течения с 3–4 недели начинается стадия обратного развития, которая продолжается 3–6 месяцев и более (до 2 лет).
Герпетический менингит в структуре серозных менингитов составляет не более 4–8%. Основным возбудителем является ВПГ-2. Заболевание развивается остро, обычно на фоне клинических признаков ГГ. Начинается с повышения температуры тела до фебрильных цифр, головной боли, повторной рвоты. Менингеальные симптомы выражены умеренно либо отсутствуют. В ЦСЖ отмечается лимфоцитарный двух-трехзначный плеоцитоз, возможно умеренное повышение содержания белка. Санация ЦСЖ наблюдается на 3–6 неделе от начала заболевания. У 70% реконвалесцентов на протяжении 1–2 лет выявляются церебрастенический или неврозоподобный синдромы.
Герпетические поражения ЦНС склонны к рецидивированию. Обострения процесса чаще наблюдаются в первые 3 недели от начала заболевания, могут быть тяжелее, чем первая волна. Характеризуются усугублением предшествующей неврологической симптоматики, появлением свежих участков энцефаломаляции наряду с очагами глиоза, атрофии и кальцификатами (КТ и МРТ). Известны повторные герпетические процессы в ЦНС через годы и даже десятилетия после первичного эпизода. В последнем случае трудно исключить самостоятельное повторное заболевание на фоне имеющегося у данного индивида дефекта иммунитета в отношении ВПГ. Описаны также немногочисленные случаи хронического герпетического энцефалита, однако существование данной формы инфекционного процесса пока не является строго доказанным.
Герпетическая инфекция у иммунокомпрометированных больных
Наиболее часто иммунный дефицит возникает при ВИЧ-инфекции, онкологических заболеваниях, лучевой и иммуносупрессивной терапии. Наклонность к тяжелым кожно-слизистым формам герпетической инфекции отмечается у детей с врожденными дефектами клеточного иммунитета тимической природы.
В большинстве случаев инфицирование ВПГ происходит раньше, чем ВИЧ. На фоне углубления иммунного дефицита герпетическая инфекция обостряется, возникают частые рецидивы, что нередко служит первым клиническим признаком ВИЧ-инфицирования. Такая ситуация, например, типична для Европы и США, где герпетическая инфекция является лидирующей по порядку манифестации ВИЧ-ассоциированной инфекцией среди других оппортунистических.
У больных с выраженным иммунодефицитом герпетическая инфекция обычно протекает в более тяжелой форме. Стоматит принимает язвенно-некротический характер с поражением языка и десен, нередко процесс распространяется на лицо, глотку, пищевод. Поражения кожи также носят язвенно-некротический характер, могут иметь вид обширных эрозированных участков на лице, промежности, ягодицах, пояснице и др., нередко сопровождаются интенсивной болью, период заживления длительный, течение рецидивирующее. Регистрируется зостериформная инфекция. При висцеральной диссеминации возникает поражение внутренних органов (пневмония, эзофагит, гепатит) и нервной системы (энцефалит), которые протекают особенно тяжело и обуславливают высокую летальность. В то же время острота нарастания симптоматики, например герпетического энцефалита, может быть меньше, чем у иммунологически полноценных лиц - начало заболевания не столь отчетливо, прогрессирование более медленное: появляется и постепенно нарастает головная боль, менингеальный синдром, возникают изменения личности, далее присоединяются очаговая симптоматика, судороги, нарушения сознания. Как и у иммунокомпетенных лиц процесс чаще связан с ВПГ-1.
Перечень процессов в ЦНС, обусловленных ВПГ-2, у лиц с иммунодефицитами включает:
· серозный менингит;
· менингомиелит - прогрессирующая слабость, спастичность, нарушение чувствительности, атаксия, тазовые расстройства;
· менингорадикулит с вовлечением крестцовых корешков и задержкой мочи;
· менингоэнцефалит как при ВПГ-1;
У больных ВИЧ-инфекцией на коже и слизистых часты процессы, обусловленные ассоциацией ВПГ, бактериальной и грибковой флоры. При инфицировании ВИЧ значительно выше частота обнаружения ацикловирорезистеных штаммов ВПГ (до 17%).
ВПГ-эзофагиты типичны для тяжелых больных, подвергающихся длительной интубации и получающим питание через назогастральный зонд. На аутопсии язвенные поражения герпетической природы обнаруживают почти у четверти таких пациентов. Клинически ВПГ-эзофагиты могут быть бессимптомными, однако в ряде случаев вызывают выраженные боли при глотании, дисфагию, сопровождаются кровотечениями, в том числе тяжелыми.
Герпетическая инфекция нередко поражает ожоговых больных. Поэтому в случае появления в области заживающих ожоговых поверхностей везикулезной сыпи, участков гиперемии, эрозий всегда необходимо думать о возможности данного заболевания и произвести попытку лабораторной верификации. Иногда у тяжелых больных герпетические поражения распространяются на отдаленные от ожогов участки кожи, вызывают поражения респираторного тракта, пищевода, висцеральных органов.
Герпетическая инфекция у больных с онкогематологическими заболеваниями
Активация герпетической инфекции наблюдается практически у 100% больных с лейкозами, более чем у 2/3 больных неходжкинскими лимфомами. Вероятность рецидива герпетической инфекции при злокачественных новообразованиях увеличивается в связи с проведением цитостатической и лучевой терапии
Наряду с кожно-слизистыми формами, протекающими как правило более тяжело с медленным заживлением, ВПГ-инфекция может манифестироваться как генерализованный процесс либо тяжелыми органными поражениями (герпетический эзофагит, пневмония, гепатит, реже др.). У части больных увеличивается только частота клинических рецидивов кожно-слизистого герпеса без других особенностей. Как и при других иммунодефицитах у больных с онкогематологическими заболеваниями выше вероятность ацикловирорезистентности ВПГ.
Герпетическая инфекция у больных, перенесших трансплантацию костного мозга и органов
Больные после пересадки сердца, почек, костного мозга нередко выделяют ВПГ-1 из носоглотки в течение первых недель после операции. Обычно такая активизация герпетической инфекции так и остается асимптомной. Однако иногда возникают и клинически выраженные формы, характеризующиеся тяжестью и длительностью течения. Процесс чаще возникает в респираторном или гастроинтестинальном тракте с развитием трахеобронхита, пневмонии, эзофагита. Поражения кожи характеризуются обширностью, наклонностью к возникновению глубоких эрозий и язв, медленным заживлением. Летальность может достигать 10%.
Лечение
Химиопрепараты.
Наиболее эффективным методом лечения при герпетической инфекции является применение специфических противовирусных химиопрепаратов. «Золотым стандартом» терапии считается назначение ацикловира.
Ацикловир. Аналог нуклеозидов. Противовирусное действие оказывает активный метаболит ацикловира - ацикловира трифосфат, который образуется в клетках, пораженных вирусом герпеса за счет действия вирусной тимидин-киназы. Препарат обладает низкой токсичностью, так как слабо взаимодействует с ДНК-полимеразой клеток человека и мало активен в здоровых клетках.
Используется как с целью лечения всех форм герпетической инфекции, так и для профилактики рецидивов заболевания. Главная проблема препарата - низкая биодоступность (при приеме внутрь всего 10-20%). Оригинальный препарат (Зовиракс) и дженерики (лучший Виролекс) существенно отличаются по клинической эффективности.
Форма выпуска: Зовиракс, Виролекс, Медовир, Герпевир, Герпесин, Ловир, Цикловир и др.: табл. 0,2 г; 0,4 г и 0,8 г; капс. 0,2 г; сусп. 0,2 г/5 мл; пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г, 0, 75 и 1,0 г в амп.; крем 5%, мазь 5%; глаз. мазь 3%.
Дозы парентерального ацикловира при тяжелых формах герпетической инфекции у взрослых составляют 10 мг/кг * 3 раза в день в/вено, при внутриутробной герпетической инфекции, генерализации, энцефалите у детей – 15 мг/кг *3 раза в сутки в/венно.
Препарат хорошо переносится. Среди побочных эффектов особое внимание следует уделить нейротоксическим реакциям. Хотя и весьма редкие (у 1-4% больных, обычно при в/венном введении препарата), они клинически весьма напоминают симптомы герпетического энцефалита: заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства. Отсюда впечатление неэффективности проводимой терапии и, как следствие, решение увеличить дозу ацикловира. Реализация подобной тактики еще больше усугубляет ситуацию, приводя к сомнениям в диагнозе или назначению токсичных препаратов резерва. Единственным разумным выходом является максимально раннее и энергичное препятствование проявлению свойств нейротоксичности. Главным при этом является поддержание адекватного водного баланса, учет полноценности почечной функции, максимальное исключение других лекарственных, способных оказывать негативное влияние на ЦНС. Нейротоксические реакции чаще возникают у пожилых пациентов.
Резистентность ВПГ к ацикловиру у пациентов с нормальным иммунитетом наблюдается редко. Отсутствие эффекта чаще свидетельствует о неправильном клиническом диагнозе либо плохом качестве используемого препарата. Тем не менее, у 1-3% больных, особенно при частом повторном употреблении ацикловира, может сформироваться ацикловирорезистентность ВПГ. На фоне умеренного иммунодефицита частота обнаружения указанных штаммов повышается до 6-8%, а при выраженной иммунологической недостаточности, например у больных СПИД, может достигать 17%. Резистентность ВПГ I-II к аналогам нуклеозидов чаще связана с модификацией вирусной тимидин-киназы, гораздо реже мутациями в генах, кодирующих ДНК-полимеразу либо изменением специфичности к субстрату. Тесная связь ацикловирорезистености ВПГ и иммунодефицита объясняется существенным снижением патогенности штаммов с модифицированными ферментами, в связи с чем последняя реализуется практически только в условиях тяжелого угнетения функции иммунной системы.
Умеренная ацикловирорезистеность может быть преодолена увеличением концентрации препарата, для чего переходят на отличающийся более высокой биодоступностью валацикловир либо на парентеральные формы ацикловира. При выраженной ацикловирорезистентности требуется принципиальная смена этиотропной терапии с использованием препаратов резерва, в первую очередь, фоскарнета.
Валацикловир. Валиновый эфир ацикловира, предназначенным для приема внутрь.
В процессе всасывания в ЖКТ и в печени валацикловир превращается в ацикловир, который и является активным действующим веществом. Имеет гораздо более высокую биодоступность (54%), чем ацикловир.
Форма выпуска: Валтрекс: табл 500 мг;
Побочные эффекты аналогичны ацикловиру, редки. В целом препарат является одним из наиболее удачных для лечения кожно-слизистых форм ВПГ-инфекции. Эффективность его, в том числе при генитальном герпесе, настолько высока, что отсутствие улучшения у больного без выраженного иммунодефицита должно рассматриваться как серьезный аргумент в пользу пересмотра клинического диагноза. Нами отмечена эффективность валацикловира и при особо тяжелых органных формах герпетической инфекции, в частности, при поражении ЦНС. Препарат гораздо более удобен в применении, чем ацикловир, поскольку в лечебных целях назначается всего 2, а в профилактических - 1 раз в сутки.
Ацикловирорезистеные штаммы ВПГ в принципе устойчивы также и к валацикловиру, однако, благодаря достижению более высокой сывороточной концентрации, валацикловир обеспечивается подавление практически всех штаммов ВПГ (>99%) без значительной модификации тимидин-киназы.
Дополнительным положительным моментом при использовании валацикловира является присутствие на рынке только высококачественного оригинального препарата.
Фамцикловир. Аналог нуклеозидов. Активное вещество – пенцикловир;
В пенцикловир препарат превращается в желудочно-кишечном тракте, далее фосфорилируется в клетках, пораженных ВПГ, и вызывает «обрывы цепочек» синтезирующихся вирусных ДНК. Биодоступность фамцикловира при приеме внутрь натощак - 70–80%.
Форма выпуска: Фамвир: табл. 250 мг;
По профилю безопасности у взрослых фамцикловир близок к ацикловиру. Преимуществом препарата является в 75–100 более активное фосфорилирование вирусной тимидин-киназой. В то же время пенцикловир в 160 раз уступает ацикловиру в тропности к вирусной ДНК-полимеразе. Период полужизни ацикловира в тканях составляет примерно 0,7 час, тогда как пенцикловира –час. За счет этого репликация ВПГ после приема пенцикловира возобновляется позднее, что несколько снижает вероятность рецидива. Уже в первые 2 часа контакта с зараженными клетками пенцикловир подавляет синтез ДНК ВПГ-1 более чем на 90%, тогда как ацикловир за этот же период – примерно на 50%.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
