Сборник научных трудов молодых ученых (стр. 1 )

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение

«Научно-исследовательский институт онкологии имени »

СБОРНИК НАУЧНЫХ ТРУДОВ

МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ

Конференция

25 марта 2015 года

Санкт-Петербург

2015 год

Уважаемые коллеги!

Вашему вниманию предлагается пятый Сборник научных трудов молодых ученых. Это издание подготовлено на основании заявок, присланных на 5-й Всероссийский конкурс научных работ молодых ученых-онкологов 2015 года, объявленный ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздрава России в октябре 2014 года. Всего из разных медицинских учреждений Российской Федерации на рассмотрение поступило 18 научных работ в области фундаментальной и клинической онкологии.

Конкурсная комиссия в составе председателя проф. , секретаря к. м.н. , членов д. м.н. , д. м.н. д. м.н. , д. м.н. , д. б.н. , проф. , д. м.н. и проф. рассмотрела все присланные заявки и значительную часть трудов рекомендовала для представления в виде докладов на Конференции молодых ученых, которая состоится 25 марта 2015 года.

Как и прежде, три победителя конкурса будут награждены Дипломами I, II и III степеней с выплатой денежных премий. Остальные участники будут отмечены Грамотами и Благодарностями директора Института. Чествование конкурсантов состоится в рамках Актового дня института 5 мая 2015 года.

Искренне желаю молодым коллегам удачи в продвижении своих идей на благо Отечества.

 

Директор ФГБУ «НИИ онкологии

им. »

Минздрава России

профессор А. М.БЕЛЯЕВ

Март 2015 года

СОДЕРЖАНИЕ

Изучение клинико-лабораторных показателей в качестве прогностических и предиктивных факторов у больных диссеминированной меланомой кожи, получавших терапию ипилимумабом …………………………………………………..

Маммосцинтиграфия как ранний маркер эффективности неоадъювантного лечения рака молочной железы ……………………………………………………………

Разработка способа адоптивной специфической иммунотерапии в сочетании с лимфодеплецией у больных диссеминированными злокачественными новообразованиями, резистентных к стандартным методам лечения ………………………………………………..

Клинико-морфологические особенности цервикальной интраэпителиальной неоплазии в сочетании с беременностью ……………………………….

Вышинская Е. А. Интраперитонеальная химиотерапия – путь повышения эффективности лечения рака яичников ………………………………………………………………………

Опыт применения медицинской криотерапетической системы (МКС) в условиях отделения опухолей головы и шеи ФГБУ «НИИ онкологии им. »

Минздрава России ………………………………………………………………………………

Выявление сигнальных лимфатических узлов у больных раком эндометрия и шейки матки препаратом индоцианин зеленый. Пилотное

Исследование …………………………………………………………………………………..

Прогнозирование и оценка эффектов изолированной химиоперфузии легкого в комбинированном лечении метастатического поражения легких на основе данных компьютерной томографии и рентгенографии ………………………………………

Молекулярно-генетические маркеры эффективности предоперационной химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы ……………………….

Лапароскопические нервосберегающие радикальные гистерэктомии при раке шейки матки. Непосредственные и ближайшие результаты ……………………………

Оценка эффективности современных методов первичной и уточняющей диагностики рака легкого ………………………………………………………………………

Мадагов А. С. Криодеструкция в лечении базальноклеточного рака кожи ………………

Современные подходы к улучшению результатов заготовки гемопоэтических стволовых клеток у онкологических больных при трансплантации ……………………………………………………………………….

Опыт применения фотодинамической терапии в хирургическом лечении первичных и рецидивных меланом кожи ………………………………………

Оценка эффекта доксорубицина в сочетании с различными способами введения мелатонина на модели перевиваемой опухоли эрлиха

у самок мышей SHR ……………………………………………………………………….

Анализ соматических мутаций KRAS и BRAF в опухолях …………..

Опыт лапароскопических операций у больных раком эндометрия

старше 70 лет ……………………………………………………………………………….

Шарафутдинова Т. А. Создание модели HER2/NEU-позитивной перевиваемой опухоли на иммунокомпетентных мышах ………………………………………………………………

ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В КАЧЕСТВЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ И ПРЕДИКТИВНЫХ ФАКТОРОВ У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ, ПОЛУЧАВШИХ ТЕРАПИЮ ИПИЛИМУМАБОМ

Клинический ординатор научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздрава России

Санкт-Петербург

Цель исследования

Оценка пола, возраста, СРБ, ЛДГ, количества проведенных линий иммунотерапии как клинически значимых прогностических и предиктивных факторов у больных диссеминированной меланомой кожи, получивших лечение ипилимумабом.

Задачи исследования

1. Оценить влияние каждого фактора на общую выживаемость больных.

2. Оценить влияние каждого фактора на эффективность лечения.

3. Оценить влияние комбинации параметров на общую выживаемость больных.

Научная новизна исследования

Впервые проведен анализ факторов прогноза, включающих пол, возраст, ЛДГ, СРБ, количество проведенных ранее циклов терапии у больных диссеминированной меланомой на фоне лечения ипилимумабом.

Практическая значимость исследования

Результаты работы позволят оптимизировать данный лечебный подход у больных диссеминированной меланомой кожи.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 30 больных диссеминированной меланомой кожи с признаками прогрессирования опухолевого процесса, получивших лечение ипилимумабом.

Из включенных в анализ больных диссеминированной меланомой 70% (n=21) составляли мужчины и 30% (n=9) женщины. Средний возраст больных составил 51 год (от 31 до 67 лет). Больные получили ранее от 1 до 6 линий лекарственной терапии и от 1 до 5 линий иммунотерапии. Основная масса пациентов получала лечение ипилимумабом в рамках 2 линии лекарственной терапии 63,3% (n=19), 1 - 36,7% (n=11) и 2 - 36,7% (n=11) линий иммунотерапии соответственно. Большинство больных проходили лечение в стадии М1с 83,3% (n=25).

Ипилимумаб вводился в дозе 3 мг/кг 1 раз в 21 день. Всего каждому пациенту проводилось не более 4 введений препарата – индукционный курс лечения. Перед каждым введением проводилось клинико-диагностическое обследование: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, кислотно-щелочной состав крови.

Проводилось изучение следующих факторов: пол, возраст, уровни СРБ и ЛДГ на фоне лечения ипилимумабом, количество ранее проведенных линий иммунотерапии. Для анализа значимости уровней СРБ и ЛДГ проводилось 2 вида анализа. Для оценки вероятности развития клинического эффекта и объективного ответа проводился анализ показателей в качестве ранжированных групп: уровень СРБ выше 10 мг/л, уровень СРБ ниже 10 мг/л; уровень ЛДГ выше нормы ( более 220 Ед/л), уровень ЛДГ ниже нормы (менее 220 Ед/л). Для оценки общей выживаемости проводился анализ как в качестве отдельных шкал, так и ранжированных показателей. Лечения продолжали до достижения 4 циклов терапии, появления несомненных признаков прогрессирования процесса (в сочетании с симптоматическим ухудшением состояния больного) или непереносимой токсичности лечения.

Оценка эффективности лечения ипилимумабом проводилась по системе RECIST 1.1. Под объективным ответом (ОО) понимали полный или частичный регресс, оценённый по системе RECIST 1.1. Под клиническим эффектом понимали полный регресс, частичный регресс или стабилизация процесса по системе RECIST 1.1. Оценка времени до прогрессирования заболевания (ВДП) проводилась от начала терапии до первых признаков прогрессирования или до смерти больного от основного заболевания. Оценка общей выживаемости (ОВ) проводилась от начала терапии до смерти больного от любой причины. Медиана наблюдения за больными составила 88 дней. При анализе ВДП и ОВ цензурировано 23,3% (n=7) и 46,7% (n=14) наблюдений, соответственно.

Для анализа результатов исследования использовались методы описательной статистики, критерий Хи квадрат, метод Каплана-Майера и модель пропорциональных рисков Кокса. Для оценки вероятности достижения эффекта терапии проводили оценку рисков.

Результаты исследования

1. Оценка влияния анализируемых параметров на вероятность достижения эффекта терапии.

Статистически значимого изменения риска развития ОО и КЭ выявлено не было (р>0,05). Таким образом, можно утверждать, что данные показатели не влияют на показатели непосредственной эффективности терапии.

2. Оценка влияния анализируемых параметров на продолжительность жизни больных.

Медиана общей выживаемости равнялась 411 дням или 13,5 мес. (95% ДИ 116-705 дня). По результатам анализа уровень ЛДГ не влияет на общую выживаемость больных, получивших терапии ипилимумабом (р>0,05, 95% ДИ, 33-317 ). Уровень СРБ влияет на общую выживаемость больных, получивших терапии ипилимумабом (р>0,05, 95% ДИ, 98-412). Количество ранее проведенных линий иммунотерапии влияет на общую выживаемость больных, получивших терапии ипилимумабом (р>0,05).

3. Оценка взаимодействия анализируемых показателей.

В результате многофакторного регрессивного анализа Кокса единственными независимыми предикторами ОВ явились СРБ и ЛТ (р>0,01). При этом каждая последующая линия иммунотерапии снижала риск смерти на 58%, а увеличение уровня СРБ на 1 мг/л увеличивал риск смерти на 1,8%.

Выводы

1. СРБ, ЛДГ, пол, возраст и количество проведенных ранее линий иммунотерапии не влияют на наступление клинического ответа и общего ответа.

2. Уровень СРБ и количество ранее проведенных линий терапии могут использоваться для прогнозирования общей выживаемости больных, получавших лечение ипилимумабом.

3. На основании результатов многофакторного анализа создана статистически значимая модель прогнозирования общей выживаемости больных на основе оценки пола, возраста, СРБ, ЛДГ, количества ранее проведенных линий терапии у больных, получавших лечение ипилимумабом.

4. По результатам анализа выявлено, что при повышении уровня СРБ на 1 мг/л риск смерти увеличивался на 1,8%.

5. По результатам анализа выявлено, что каждая последующая линия иммунотерапии снижала риск смерти на 58%.

МАММОСЦИНТИГРАФИЯ КАК РАННИЙ МАРКЕР ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Аспирант кафедры онкологии

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский

университет им. » Минздрава России

Санкт-Петербург

Неоадъювантная полихимиотерапия (НАПХТ) активно используется в лечении больных местно-распространенным раком молочной железы (РМЖ). Динамика эффективности неоадъювантного лечения с помощью маммосцинтиграфии (МСГ) может позволить сделать лучший выбор лечения для пациента.

Цель и задачи исследования

Определение возможности использования сцинтиграфии молочных желез с 99mТс-технетрилом для ранней (после 2-3 циклов) оценки эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных местно-распространенным РМЖ.

Материалы и методы исследования

На основании данного исследования составлена база данных, состоящая из 123 больных местно-распространенным РМЖ стадии сT1-4N0-3M0. В соответствии с временем проведения МСГ больные распределялись следующим образом: до начала лечения и после 2-3 циклов НАПХТ МСГ выполнялась у 45 пациенток; после 2-3 циклов НАПХТ и перед хирургическим лечением – у 38 больных и после 4-6 курсов НАПХТ – у 40 женщин.

Все пациенты были разделены на 2 группы: в первую вошли 83 пациента, которым МСГ выполнялась до начала и после 2-3 курсов НАПХТ; во вторую – 78 женщин, которым исследование выполнено до начала лечения и перед операцией, то есть после 4-6 курсов НАПХТ. Осуществлялся сравнительный анализ результатов гистологического исследования удаленной опухоли молочной железы с данными МСГ, в частности, сцинтиграфической оценкой ответа первичной опухоли молочной железы на проводимую НАПХТ. При нормальном поглощении РФП тканью молочной железы (без признаков гиперфиксации РФП) или незначительном остаточном накоплении РФП в проекции ранее выявляемого патологического очага в молочной железе после 2-3 циклов НАПХТ (4,5 степень сцинтиграфического регресса) и отсутствие опухолевых клеток в ткани удаленной молочной железы по данным гистологического исследования (5 степень патоморфоза) результаты МСГ рассматривались, как истинно положительные, а при наличии сцинтиграфических и гистологических признаков опухолевого поражения молочной железы, как истинно отрицательные. Ложно-положительные результаты МСГ констатировались в том случае если при 4,5 степени сцинтиграфического ответа (полное исчезновение патологической гиперфиксации РФП или незначительном остаточном накоплении РФП) при гистологическом исследовании выявлялись резидуальные опухолевые изменения, напротив о ложноотрицательных результатах МСГ говорилось в том, случае, когда при отсутствии морфологических признаков поражения молочной железы при сцинтиграфии наблюдался 1-3 варианты сцинтиграфических изменений.

Результаты исследования

Первая группа пациентов: истинно положительных – 8 (9,7%), истинно отрицательных – 60 (72,3%), ложноположительных - 14 (16,8%) и ложноотрицательных заключений – 1 (1,2%). Целесообразность использования маммосцинтиграфии в мониторинге клинической эффективности неоадъювантной терапии подтверждается полученными данными: чувствительность метода равнялась 88.8%, специфичность – 81%, диагностическая точность – 81.9%, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов – 36.3% и 98.3%, соответственно.

При оценке сцинтиграфических изображений и результатов патоморфологического ответа удаленной опухоли во второй группе, получены следующие результаты: истинно положительных – 11 (14,1%), истинно отрицательных – 42 (53,8%), ложноположительных - 25 (32,1%) и ложноотрицательных заключений – 0 (0%). Таким образом, чувствительность метода - 100%, специфичность – 62,6%, диагностическая точность – 67,9%, предсказательная ценность положительного результата – 30,5 и предсказательная ценность отрицательного результатов – 100.

Выводы

Использование маммосцинтиграфии для оценки лечебного эффекта проводимой неоадъювантной полихимиотерапии в опухоли молочной железы, с нашей точки зрения, позволяет достоверно предсказать патоморфологический статус опухоли в послеоперационном материале и тем самым повлиять на изменение проводимого лечения и объем планируемого хирургического вмешательства.

РАЗРАБОТКА СПОСОБА АДОПТИВНОЙ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ В СОЧЕТАНИИ С ЛИМФОДЕПЛЕЦИЕЙ У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ, РЕЗИСТЕНТНЫХ К СТАНДАРТНЫМ МЕТОДАМ ЛЕЧЕНИЯ

Научный сотрудник научного отдела онкоиммунологии

ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздрава России

Санкт-Петербург

Адоптивная клеточная терапия – это прогрессивный метод иммунотерапии злокачественных новообразований. Под адоптивной клеточной терапией понимают введение больному со злокачественной опухолью лимфоцитов, обладающих противоопухолевой активностью. Данный вид терапии позволяет преодолеть целый рад ограничений, связанных с функционированием иммунной системы в организме больного. Во-первых, недостаточное содержание противоопухолевых Т-лимфоцитов может быть преодолено in vitro, где создаются благоприятные факторы для экспансии клона и исключаются иммуносупрессивные воздействия опухолевого микроокружения. Во-вторых, селекция наиболее активных клонов лимфоцитов, а также использование генетических модификаций Т-клеточного рецептора, позволяют существенно повысить активность противоопухолевого иммунного ответа. Достижения последних лет свидетельствуют о возможности индукции стойкой и продолжительной ремиссии у больных, получавших адоптивную терапию. В данной работе предпринята попытка систематизировать имеющийся мировой опыт применения различных видов этого метода лечения у больных солидными опухолями и изложить собственные результаты по созданию и применению оригинальной методики адоптивной клеточной иммунотерапии.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных злокачественными новообразованиями, резистентных к стандартным методам лечения.

Задачи исследования

1. На основе анализа литературы по применению различных видов адоптивной клеточной терапии разработать оригинальную методику Т-клеточной адоптивной иммунотерапии с использованием кокультивирования цитокин-индуцированных клеток и дендритных клеток.

2. Провести клиническую апробацию разработанного метода Т-клеточной адоптивной иммунотерапии.

3. Оценить клиническую и иммунологическую эффективность разработанного метода Т-клеточной адоптивной иммунотерапии.

Научная новизна исследования

• Разработана модификация технологии получения клона специфических Т-лимфоцитов к ОАА, основанная на клональной селекции Т-лимфоцитов в условиях ex vivo в присутствии соответствующих цитокинов.

• Применена технология кокультивирования in vitroТ-лимфоцитов и дендритных клеток с целью увеличения клинической эффективности цитокин-индуцированных клеток.

• Изучены показатели специфического иммунного ответа у больных злокачественными новообразованиями, получивших Т-клеточную адоптивную иммунотерапию.

Практическая значимость исследования

• Разработана оригинальная методика Т-клеточной адоптивной иммунотерапии для больных злокачественными новообразованиями, резистентных к стандартным методам лечения.

• Подтверждена возможность активации иммунного ответа у больных, получивших данный вид лечения методом Elispot-анализа.

• Показана клиническая и иммунологическая эффективность применения разработанной методики.

Результаты исследования внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздрава России.

Материалы и методы исследования

Использован аферезный материал стволовых гематопоэтических клеток периферической крови пациентов, которые затем подвергались Т-клеточной адоптивной иммунотерапии.

Производили:

§  дифференцировку ДК в условиях in vitro.

§  иммуноцитохимический, морфологический и цитофлуорометричесакий анализ выращиваемых ДК.

§  получение клона аутологичных Т-лимфоцитов, выращенных в присутствии антиген-специфических ДК.

§  Криоконсервацию и размораживание ДК, Т-лимфоцитов.

Результаты исследования

В процессе дифференцировки ДК были получены активированные «зрелые» ДК, которые имели соответствующий иммунофенотип. Культивирование полученного клона Т-лимфоцитов в присутствии активированных антиген-специфических ДК позволило получить высокожизнеспособную популяцию цитотоксических Т-лимфоцитов.

Предложенный нами способ терапии с помощью получения клона аутологичных Т-лимфоцитов, специфичных к различным РТА, является относительно универсальным методом, поскольку данная группа антигенов широко экспрессируется на злокачественных опухолях и не обнаруживается на нормальных тканях взрослого человека. Такие особенности распределения РТА позволяют рассчитывать на более низкую токсичность предлагаемого метода терапии. Это дает возможность, с одной стороны, использовать более высокие дозы клеток, с другой позволяет добавлять различные иммунологические адъюванты для повышения эффективности лечения.

При проведении клинического исследования оценку безопасности лечения проводили по критериям CTC AE v.3, оценку эффективности терапии – по критериям RECIST 1.0.

Для проведения исследования использовались следующие основные критерии включения:

1. получение информированного согласия на лечение;

2. возраст старше 18 лет;

3. наличие распространенной солидной опухоли, экспрессирующей РТА;

4. возможность синтезировать соответствующий пептид для выявленного РТА с учетом HLA типа больного;

5. общее удовлетворительное состояние (ECOG 0-2);

6. отсутствие неконтролируемых заболеваний или состояний;

7. исчерпанность возможностей стандартного лекарственного лечения;

8. отсутствие нестабильных метастазов в головном мозге (наличие бессимптомных метастазов допускалось).

В исследование было включено 5 больных. У 2 больных диссеминированной меланомой кожи нежелательных явлений (НЯ) 3-4 степени не наблюдалось. После введения клона аутологичных Т-лимфоцитов наблюдались лихорадка 2 ст. в день введения. У обоих больных зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса на фоне лечения. У одного больного меланомой кожи удалось проследить динамику основных показателей функционирования иммунной системы. Наблюдали увеличение в периферической крови пациента абсолютного содержания CD4+, CD8+ и CD16+-лифоцитов (с 0,44 до 0,74; с 0,34 до 0,9; с 0,07 до 0,53 109 клеток/л, соответственно). При определении активности специфических иммунных реакций методом Elispot-анализа было обнаружено увеличение количества Т-лимфоцитов, продуцирующих INFγ в ответ на присутствие собственных опухолевых клеток пациента. У 1 больного коллоректальным раком и 1 больного диссеминированной меланомой кожи набюлюдали НЯ 3 и 4 ст., в результате чего лечение было остановлено.

Выводы

1. Анализ данных опубликованных работ позволили разработать оригинальную методику адоптивной Т-клеточной иммунотерапии, увеличив клиническую эффективность цитокин-индуцированных клеток культивированием в присутствии дендритных клеток.

2. Разработанный метод продемонстрировал клиническую эффективность, в 50 % случаев была выявлена стабилизация опухолевого процесса у больных с диссеминированными злокачественными новообразованиями, резистентных к стандартным методам терапии.

3. В ходе клинических исследований выявлена токсичность метода (НЯ 3-4 ст.) у отдельных больных, что требует модификации протокола клинических исследований в плане ужесточения критериев включения в него (исключение больных с метастазами в головном мозге, больных с ECOG=2), а также разработки алгоритма коррекции иммуноопосредованных нежелательных явлений.

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ В СОЧЕТАНИИ С БЕРЕМЕННОСТЬЮ

Клинический ординатор кафедры онкологии

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский

университет им. » Минздрава России

Санкт-Петербург

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (Сervical intraepithelial neoplasia - CIN) является предраковым заболеванием шейки матки, средний возрасту больных c CIN составляет 27-28 лет. Проблема сочетания предраковых заболеваний с беременностью возрастает с каждым годом. В первую очередь, это связано с откладыванием деторождения. Так, средний возраст первых родов в цивилизованных странах по данным Организации экономического сотрудничества и развития (OECD) в 2009 году приблизился к 30-ти годам, в отличие от 20-25-ти лет в 1970-х годах. По данным демографического ежегодника России, средний возраст матери при рождении ребенка имеет тенденцию к возрастанию и уже в 2009 году составлял 27,4 лет в отличие от 24,6 лет в 1994 г.

Частота встречаемости цервикальной интраэпителиальной дисплазии колеблется от 0,08% до 5,0% среди беременных. Высокие показатели большинство авторов связывают с использованием рутинного цитологического скрининга при диспансеризации по поводу беременности. По данным масштабного исследования (8,8 млн родов), опубликованного в 2013 году, частота встречаемости СIN в США составила 130 случаев на 100 000 родов, данные указывают на тенденцию увеличения дисплазии шейки матки среди беременных.

Цель исследования

Определение клинико-морфологических особенностей цервикальной интраэпителиальной неоплазии во время беременности.

Задачи исследования

1.  Выявить частоту сочетания цервикальной интраэпителиальной неоплазии с беременностью среди беременных.

2.  Оценить особенности течения цервикальной интраэпителиальной неоплазии во время беременности, в периоде после родов.

3.  Определить прогностическое значение иммуноцитохимических методов исследования при цервикальной интраэпителиальной неоплазии в сочетании с беременностью.

4.  Выявить сочетание ВПЧ-инфекции с цервикальной интраэпителиальной неоплазией во время беременности.

Научная новизна исследования

Выполнено определение иммуноцитохимических особенностей цервикальной интраэпителиальной неоплазии во время беременности, прогностически значимых факторов риска, влияющих на течение CIN во время беременности.

Практическая значимость исследования

Выработана тактика ведения, основываясь на клинико-морфологических характеристиках заболевания.

Материалы и методы исследования

В период с 2000 по 2014 гг. выполнена выборка рандомизированным способом пациенток с диагнозом дисплазия шейки матки в сочетании с беременностью, направленных и наблюдавшихся в НИИ онкологии им. . Проведена выборка всех беременных с CIN на базе одного из самых крупных амбулаторных центров Санкт-Петербурга - 22-ой женской консультации Выборгского района за период 2013-2014гг.

Результаты исследования

В период с 2000 по 2014 гг. выполнена выборка рандомизированным способом с диагнозом дисплазия шейки матки в сочетании с беременностью. Всем пациенткам произведен пересмотр цитологического и гистологического материала в лаборатории ФБГУ НИИ онкологии им. . Из 155-и беременной, направленной с CIN в НИИ онкологии им. , диагноз подтвержден в 130 случаях, диагноз снят в 16% случаях. Патогномоничные клинические проявления дисплазии шейки матки отсутствовали. Цитологическая картина характеризовалась гиперплазией железистого эпителия, присутствием децидуальных клеток, большого числа «голых ядер» ввиду активного цитолиза. Однако такие гравидарные изменения шейки матки как цианоз, гипертрофия, гиперваскуляризация, отечность можно интерпретировать как интраэпителиальные отклонения. В целом же, цитологический метод исследования в качестве скрининга во время беременности показал себя эффективным способом выявления цервикальных интраэпителиальных неоплазий, аналогичный по эффективности по сравнению с небеременными женщинами.

Диагноз преимущественно (94%) установлен в I триместре беременности. Средний возраст пациенток составил 28 лет. В 17% случаях беременность была первой, в 83% - повторной. Отягощенный гинекологический анамнез зарегистрирован у 55% обследованных беременных. ВПЧ инфекция (16,18,31,33типы) зарегистрирована в 17 % (22/130). Медицинские аборты в анамнезе  были в 62 случаях, у 5-и пациенток в анамнезе были эндометриоидные кисты яичников, у 8-и - хронический аднексит, синдром поликистозных яичников в 2-х случаях,  у одной - аутоиммунный тиреоидит. Из 130 беременной  CIN III/Ca in situ диагностирован в 72%, CINII - в 15%, CIN I – 13 %. 

Выводы

1.  Выявленная во время беременности цервикальная интраэпителиальная неоплазия не требует агрессивного вмешательства. За исключением подозрения инвазивных изменений. Дополнительными методами могут быть кольпоскопия и биопсия. Дисплазия не влияет на выбор метода родоразрешения и требует мониторирования после родов в виду вероятности персистенции и прогрессирования заболевания.

2.  Пациентки с CIN, сочетавшейся с беременностью, не имели клинических особенностей, позволявших предположить упомянутое заболевание, что указывает на актуальность онкологической настороженности со стороны акушера-гинеколога.

ИНТРАПЕРИТОНЕАЛЬНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ – ПУТЬ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ

Врач-онколог гинекологического (онкологического) отделения

ГБУЗ «Санкт-Петербургский научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»

Санкт-Петербург

Цель исследования

Разработка новых более эффективных и безопасных подходов к химиотерапии канцероматоза брюшной полости на модели перевиваемого рака яичников (РЯ).

Задачи исследования

1. Сравнить противоопухолевую активность цитостатиков, наиболее часто применяемых в клинической практике для лечения РЯ, при их внутрибрюшном (в/б) введении и выбрать наиболее эффективные из них.

2. Сравнить эффективность цитостатиков при их интраперитонеальном и внутривенном (в/в) введении.

3. Разработать новые схемы интраперитонеальной полихимиотерапии (ПХТ) канцероматоза брюшной полости и изучить их эффективность и безопасность.

Научная новизна исследования

На экспериментальной модели канцероматоза брюшной полости при РЯ впервые проведено сравнение противоопухолевых эффектов цитостатиков, наиболее часто используемых в лечении опухоли яичников (ОЯ), при их в/б и в/в введении.

Впервые доказана эффективность интаперитонеальной (ИХТ) цитостатиками с алкилирующим механизмом действия по сравнению с их в/в введением.

Впервые разработаны и изучены новые схемы интраперитонеальной ПХТ для лечения канцероматоза брюшной полости при РЯ.

Практическая значимость исследования

Цитостатики с алкилирующим механизмом действия, диоксадэт, цисплатин и мелфалан, рекомендуются для клинических испытаний в виде ИХТ (монотерапии) в лечении распространенных форм РЯ.

Новые схемы ИХТ на основе отечественного противоопухолевого препарата диоксадэта в комбинации с цисплатином, циклофосфаном и паклитакселом предлагаются для клинических испытаний.

Внедрение в клиническую практику наиболее эффективных схем химиотерапии канцероматоза брюшной полости позволит увеличить выживаемость и улучшить качество жизни больных с далеко зашедшими формами рака, а также решить задачу импортозамещения социально-значимых препаратов.

Материалы и методы исследования

Исследование проведено на крысах самках Вистар разводки питомника "Рапполово" РАМН (Ленинградская область) с начальной массой тела 200–260 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария. Работа проведена в соответствии с этическими принципами, установленными Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (принятой в Страсбурге 18.03.1986 г. и подтвержденной в Страсбурге 15.06.2006 г.), и одобрена Локальным этическим комитетом ФГБУ "НИИ онкологии им. " Минздрава России. Использован штамм ОЯ, созданный перевивкой ОЯ от крысы, подвергшейся трансплацентарному воздействию канцерогена; исходный гистологический тип опухоли – метастазирующая папиллярная аденокарцинома, в настоящее время – асцитная опухоль. Штамм ОЯ был получен из РОНЦ им. РАМН. Использованы следующие противоопухолевые препараты: диоксадэт (Кемконсалт, Санкт-Петербург, Россия); цисплатин (Тева Фармацевтические Предприятия Лтд, Израиль); мелфалан (ГлаксоСмитКляйн п.А., Италия); митомицин С (ЛЭНС-Фарм, Россия); циклофосфан (Верофарм, Россия); паклитаксел (Биокад, Россия); гемцитабин ( Франция).

Проведено три независимых эксперимента, каждый со своей контрольной группой. Во всех экспериментах после предварительного пассажа ОЯ 4 крысам на 7-й или 8-й день после в/б перевивки ОЯ от одной крысы брали асцит и перевивали животным экспериментальных групп в/б по 0,5 мл асцитной жидкости, разведенной физиологическим раствором, и содержащей 1×107клеток. День перевивки был принят за 0-й. Через 48 часов после перевивки ОЯ крысам вводили однократно в/б 2 мл физиологического раствора в контрольных группах или препараты и комбинации препаратов в физиологическом растворе.

Первый эксперимент. Крысы после перевивки ОЯ были рандомизированы на 12 групп по 10 крыс в группе: I. Контроль в/б, физиологический раствор в/б по 2 мл на крысу; II. Диоксадэт в/б, 1,5 мг/кг массы тела в физиологическом растворе; III. Цисплатин в/б, 4 мг/кг в виде исходного раствора; IV. Митомицин С в/б, 1,5 мг/кг в физиологическом растворе; V. Мелфалан в/б, 2 мг/кг в прилагаемом растворителе; VI. Паклитаксел в/б, 5 мг/кг в физиологическом растворе; VII. Контроль в/в, физиологический раствор в/в по 2 мл на крысу; VIII. Диоксадэт в/в, 1,5 мг/кг в физиологическом растворе; IX. Цисплатин в/в, 4 мг/кг в виде исходного раствора; X. Митомицин С в/в, 1,5 мг/кг в физиологическом растворе; XI. Мелфалан в/в, 2 мг/кг в прилагаемом растворителе; XII. Паклитаксел в/в, 5 мг/кг в физиологическом растворе. Все цитостатики вводили в ранее установленных максимально переносимых дозах. В группах VII.– XII. физиологический раствор и препараты крысам вводили под эфирным наркозом в хвостовую вену.

Второй эксперимент. Крысы были рандомизированы на 6 групп по 10 или 12 в группе: I. Контроль в/б физиологический раствор (n=10); II. Диоксадэт в/б 1,5 мг/кг (n=10); III. Цисплатин в/б 4 мг/кг (n=10); IV. Циклофосфан в/б 100 мг/кг (n=10); V. Диоксадэт + паклитаксел в/б соответственно по 0,75 и 2 мг/кг (n=12); VI. Диоксадэт + циклофосфан в/б соответственно по 0,75 и 50 мг/кг (n=12) массы тела.

Третий эксперимент. Крысы были рандомизированы на 6 групп по 10 в группе: I. Контроль в/б физиологический раствор; II. Диоксадэт в/б 1,5 мг/кг; III. Паклитаксел в/б 5 мг/кг; IV. Гемцитабин в/б 50 мг/кг; V. Диоксадэт + паклитаксел в/б соответственно по 0,75 и 2,5 мг/кг; VI. Диоксадэт + гемцитабин в/б соответственно по 0,75 и 25 мг/кг массы тела. Во всех группах введение препаратов проводили однократно через 48 часов после перевивки ОЯ.

День перевивки ОЯ был принят за нулевой. Противоопухолевые эффекты препаратов оценивали по увеличению продолжительности жизни (УПЖ) крыс, сравнивая медианы продолжительности жизни (МПЖ) разных групп. УПЖ в % рассчитывали по формуле:

МПЖО – МПЖК

УПЖ = ———————————— × 100,

МПЖК,

где МПЖО и МПЖК – соответственно МПЖ крыс опытной и контрольной группы.

Результаты эксперимента подвергали статистической обработке на персональном компьютере с помощью программ Excel, GraphPad Prism 6, SPSS Statistics 17.0. Статистический анализ показателей выживаемости проводили с использованием критерия Лиллиефорса, показателей МПЖ в группах – с помощью непараметрического критерия U (Манна-Уитни), кривых выживаемости – по тесту Мантела-Кокса (Long-rank test). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты исследования и выводы

1. Интраперитонеальная химиотерапия цитостатиками с алкилирующим механизмом действия диоксадэтом, цисплатином и мелфаланом значительно более эффективна, чем их внутривенное введение при однократном применении в одинаковых дозах, увеличивая при этом медиану продолжительности жизни на 79% – 114%, тогда как при внутривенном введении данные препараты практически не влияли на опухолевый рост.

2. Цитостатические препараты митомицин С и паклитаксел оказали более сильное противоопухолевое действие при внутривенном введении, увеличив медиану продолжительности жизни на 152% и 81% соответственно, в сравнении с их внутрибрюшным введением в одинаковых дозах.

3. Новая схема полихимиотерапии диоксадэт + цисплатин при интраперитонеальном введении увеличивает медиану продолжительности жизни на 305%, что эффективнее введения данных препаратов в режимах интраперитонеальной монохимиотерапии.