Результаты применения клеточных технологий в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью (стр. 3 )

Согласно консенсусу специальной комиссии Европейского общества кардиологии оценивающей клинические исследования по использованию аутологичных взрослых стволовых клеток для репарации сердца «фаза I клинических исследований явно показала осуществимость методик введения скелетных миобластов и выявила потенциальный риск аритмий. Однако, присущая рубцово-измененному миокарду аритмогенная природа затрудняет окончательное суждение о причинно-следственной связи аритмий с введением миобластов» (Bartunek J. et al, март 2006г). В связи с этим, несмотря на выявленный аритмогенный потенциал, в настоящее время проводятся многоцентровые исследования случай-контроль с изолированным транскатетерным введением скелетных миобластов для лечения пациентов с ИКМП. Продолжаются вторая и третья фазы рандомизированных плацебо-контролируемых исследований SEISMIC, MYOHEART и MARVEL, об окончательных результатах которых мы узнаем в 2009 году.

Итак, взвешивая все плюсы и минусы скелетных миобластов на основании собственных наблюдений и результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований невозможно не отметить факты:

1)  гибели скелетных миобластов после их привнесения в миокард в первые 48 часов вследствие пока неразгаданного многофакторного процесса, поэтому многими исследователями рассматривается путь применения иммуносупрессии даже при использовании аутологичных клеток, что показало значительное улучшение их выживаемости, однако все это ставит под сомнение вопрос о резистентности скелетных миобластов к ишемии;

2)  различия электрофизиологических свойств скелетных миобластов и кардиомиоцитов, поэтому с нашей точки зрения, скелетные миобласты будут нести в себе аритмогенный потенциал даже при условии их искусственной трансфекции белком коннексином-43 для образования щелевых контактов с резидентными кардиомиоцитами. Тем не менее, некоторыми исследователями ставится под сомнение вопрос о необходимости экспрессии белка коннексина-43 скелетными миобластами, поскольку есть свидетельства интеграции скелетных миобластов в рубцово-измененный миокард и улучшение диастолической и систолической его функций в силу пока не установленных механистических и/или паракринных эффектов (Menasche 2006г, Dib 2005г, Pagani 2006г); также как был продемонстрирован факт интеграции аллогенных скелетных миобластов в виде колоний в рубцово-измененный миокард на 35-ые сутки после их внедрения в нашем исследовании, наряду с зонами их отторжения, и

3)  невозможности самостоятельной оценки эффективности скелетных миобластов вне зависимости от положительных эффектов аортокоронарного шунтирования, которое выполнялось этим пациентам, что согласуется с мнением других исследователей, приостановивших в этой связи многоцентровое рандомизированное исследование MAGIC после анализа результатов использования скелетных миобластов в сочетании с операциями аортокоронарного шунтирования у 95 пациентов с ИКМП.

По данным рандомизированного исследования SEISMIC, оценивающего эффективность и безопасность изолированного трансэндокардиального введения аутологичных скелетных миобластов, через 6 месяцев не наблюдалось достоверного улучшения ни глобальной, ни региональной сократимости миокарда ЛЖ по сравнению с контрольной группой, также как не отмечалось достоверного увеличения толерантности к физическим нагрузкам. Поэтому авторы исследования пока говорят об осуществимости данного вмешательства у пациентов с ИКМП и возможном облегчении симптоматики, но не об эффективности изолированного использования скелетных миобластов при хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Таким образом, в настоящее время трансплантация аллогенных скелетных миобластов с целью регенерации рубцово-измененного миокарда у пациентов с ишемической кардиомиопатией осуществима, но не безопасна и не эффективна.

О результатах применения аутологичных клеток-предшественников эндотелиоцитов CD133+ у пациентов с ишемической и идиопатической дилатационной кардиомиопатиями

В исследование по оценке применения аутологичных клеток-предшественников эндотелиоцитов CD133+ были включены 50 пациентов: 24 пациента с ишемической кардиомиопатией (ИКМП) и 26 пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Все пациенты относились к III-IV ФК СН по NYHA и отвечали следующим критериям включения и исключения из исследования:

Критериями включения в исследование для пациентов с ишемической болезнью сердца являлись следующие:

Ø  Фракция выброса левого желудочка >20% и ≤45%

Ø  Перенесенный в анамнезе инфаркт миокарда (рубцовая фаза инфаркта миокарда или постинфарктный кардиосклероз)

Ø  Невозможность реваскуляризации зоны инфаркта (нешунтабельная и/или непригодная для транслюминальной балонной ангиопластики коронарная артерия)

Ø  Возможность осуществления реваскуляризации смежных областей миокарда или отсутствие такой возможности

Ø  Наличие рубцовой зоны с жизнеспособным миокардом по данным стресс-эхокардиографии, радионуклидных методов исследования (однофотонной компьютерной эмиссионной компьютерной томографии с 99mTc, позитронно-эмиссионной томографии с 18FDG)

Ø  Согласие больного (пациенты, вошедшие в исследование, подписали информированные согласия)

Критериями исключения из исследования являлись следующие:

Ø Острый инфаркт миокарда

Ø Недавний (менее 6 недель до начала исследования) инсульт

Ø Наличие указаний на диагностированные злокачественные новообразования в течение последних 5 лет,

Ø Выраженная дисфункция почек (мочевина крови > 50 мг/дл, креатинин более или равный 2,5 мг/дл),

Ø Выраженная дисфункция печени (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза в 5 раз превышающие верхнюю границу нормы),

Ø Иммунокомпрометирующий статус,

Ø Наличие активной инфекции любого типа,

Ø Тяжелое легочное заболевание,

Ø Алкоголизм

Включенные в исследование пациенты с идиопатической дилатационной кардиомиопатией имели фракцию выброса ЛЖ >20% и ≤45% относились к III-IV ФК ХСН по NYHA и не имели вышеуказанных критериев исключения из исследования.

Пациенты были разделены на группы в зависимости от а) вида привносимого материала: аутологичные клетки-предшественники эндотелиоцитов CD133+ [исследуемая группа] или плацебо [группа плацебо], б) способа введения привносимого материала: изолированно транскатетерно интракоронарно или трансэндокардиально под флюороскопическим контролем с помощью гибкой иглы с аксиальной системой доставки, регулятором глубины вкола для интрамиокардиальной пункции (0,3мм) и дозатором введения, изобретенной (НЦ ССХ им. ), или интраоперационно трансэпикардиально путем введения привносимого материала в зоны интереса с помощью инсулиновых игл в сочетании с открытыми операциями на сердце.

Дизайн нашего исследования был построен на применении как современных неинвазивных и инвазивных методов обследования пациентов с ХСН для оценки динамики параметров ремоделирования, перфузии и метаболизма миокарда после клеточной терапии, так и оценке целого ряда биомаркеров в плазме крови у пациентов до и после клеточной терапии в сравнении с группой плацебо с целью выявления возможных паракринных эффектов клеточной терапии и суждения о динамике ремоделирования миокарда. Аналогов подобного дизайна исследования в клинической практике по оценке эффективности клеточной терапии мы не встречали.

В группу пациентов с изолированным введением аутологичных костно-мозговых эндотелиальных клеток-предшественников CD133+ и плацебо вошли 32 пациента: 14 пациентов с ишемической кардиомиопатией и 18 пациентов с идиопатической дилатацонной кардиомиопатией. В исследуемую группу, которым вводили аутологичные костно-мозговые эндотелиальные клетки-предшественники CD133+, вошли 14 пациентов (7 пациентов с ДКМП и 7 пациентов с ИКМП), а в группу плацебо – 18 пациентов (11 пациентов с ДКМП и 7 пациентов с ИКМП).

В группу пациентов с сочетанным введением аутологичных костно-мозговых эндотелиальных клеток-предшественников CD133+ и плацебо вошли 18 пациентов: 10 пациентов с ишемической кардиомиопатией (6 пациентам вводили плацебо, 4-м – CD133+) и 8 пациентов с идиопатической дилатацонной кардиомиопатией (4-м вводили плацебо и 4-м – CD133+). Интраоперационное трансэпикардиальное введение привносимого материала осуществлялось с помощью инсулиновых игл в зоны интереса во время открытых операций на сердце (у пациентов ИКМП - в 7 случаях в сочетании с аортокоронарным шунтированием, в 2-х случаях с аортокоронарным шунтированием в комбинации с трансмиокардиальной лазерной реваскуляризацией миокарда, в 2-х случаях с аортокоронарным шунтированием и вентрикулопластикой левого желудочка (ЛЖ) по Дору, в 1 случае с аортокоронарным шунтированием в комбинации с аннулопластикой митрального клапана на кольце Карпантье; в 8 случаях в сочетании с аннулопластикой митрального клапана на кольце Карпантье в комбинации с вентрикулопластикой ЛЖ в 6 случаях и в комбинации с пластикой трикуспидального клапана на кольце Карпантье в 2-х случаях у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией).

Динамика ФК СН и толерантности к физическим нагрузкам. В послеоперационном периоде в общем в исследуемой группе и группе плацебо отмечалась тенденция к достоверному уменьшению ФК СН и увеличению толерантности к физическим нагрузкам, однако статистически значимой разницы между группами плацебо и исследуемой группой выявлено не было, возможно потому, что 39% пациентам введение клеток осуществлялось в сочетании с различными операциями, что не позволяет адекватно оценивать эффективность непосредственно клеточной терапии.

Проанализировав результаты динамики толерантности к физическим нагрузкам, мы пришли к выводу, что для оценки истинной эффективности клеточной терапии необходимо ориентироваться на данные изолированного использования клеточных технологий у пациентов с ИКМП и ДКМП. При анализе сочетанных вмешательств представлялось не возможным интерпретировать эффекты клеточной терапии вне зависимости от положительных результатов выполненного спектра операций. Поэтому далее мы проанализировали результаты только изолированного транскатетерного интракоронарного и трансэндокардиального введения привносимого материала у пациентов с ИКМП и ДКМП (n=32).