Вышеуказанные результаты означают, что у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией аутологичные костно-мозговые предшественники эндотелиоцитов CD133+ попадают в кровоток, что отражается повышением концентрации SDF-1α у этих пациентов, так как из-за сниженной активации факторов хоуминга в ткани сердца они не мигрируют т. е. не попадают в зоны поражения сосудистого эндотелия и миокарда (поэтому мы и наблюдаем увеличение содержания SDF-1α в крови при отсутствии или значительном снижении их экспрессии в миокарде, в отличие от пациентов с ИКМП), что подтверждается клиническими данными (отсутствовало изменение ФК СН по NYHA), объективными методами обследования (не наблюдалось достоверного уменьшения объемов сердца и увеличения фракции выброса, уменьшения дефектов перфузии), лабораторными методами (у этих пациентов наблюдалось достоверное увеличение концентрации NT-proBNP после процедуры, что является не благоприятным прогностическим признаком), частотой госпитализаций и выживаемостью этих пациентов в ближайшем и отдаленном периодах. Т. е. указанная терапия не приводила к какому-либо торможению или регрессу ремоделирования миокарда у этих пациентов. Вышеуказанные изменения концентрации SDF-1α нивелировались в сроки через месяц после изолированного введения, возвращаясь к исходным значениям, которые, тем не менее, были значимо выше, чем у пациентов с ИКМП, и по сравнению с нормой.
У пациентов с ишемической кардиомиопатией из биомаркеров наблюдалось только достоверное снижение концентрации PlGF после изолированного интрамиокардиального введения аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+, которая исходно у них была значимо больше чем у пациентов с ДКМП. Это является прогностически благоприятным признаком, поскольку в настоящее время доказано и нами также было продемонстрировано, что концентрация этого специфического для ишемической болезни сердца маркера сосудистого воспаления и проангиогенного фактора прогрессивно возрастает по мере увеличения ФК СН по NYHA (р=0,00012), достоверно коррелирует с NT-proBNP (r=0,56, р=0,015) и с ФВ ЛЖ (r=-0,56, р=0,023). Таким образом, чем больше тяжесть поражения миокарда у пациентов ИБС, тем выше концентрация PlGF. Поэтому его рассматривают в качестве прогностического маркера сердечной недостаточности у пациентов с ишемической кардиомиопатией. Тем не менее, в послеоперационном периоде корреляции PlGF с NT-proBNP выявлено не было, возможно из-за того, что 1) в сроки через 14 дней не происходило столь стремительного и достоверного снижения конечно-диастолического объема ЛЖ, конечно-диастолического давления ЛЖ и массы миокарда ЛЖ, для того чтобы уменьшился выброс NT-proBNP, что мы собственно и наблюдали, так как изменения концентрации NT-proBNP в послеоперационном периоде мы не отмечали, так же как и других изменений, и 2) данное снижение концентрации PlGF нивелировалось в сроки через 3 месяца после введения CD133+, возвращаясь к исходному значению, превышающему таковое у пациентов с ДКМП.
Вышеизложенное свидетельствует о том, что у пациентов с ИКМП CD133+ мигрируют и попадают в зону повреждения миокарда (о чем свидетельствует достоверно более низкая концентрация фактора хоуминга SDF-1α в крови по сравнению с пациентами с ДКМП) вследствие более высокой активности экспрессии факторов хоуминга в рубцово-измененном миокарде в отличие от миокарда пациентов с ДКМП, что выражалось в достоверном снижении концентрации PlGF и положительной клинической динамике (по ФК СН, улучшению толерантности к ФН, результатов ЭХОКГ и данных перфузии миокарда) в сроки через 1-3 месяца. В сроки через 6 месяцев по сравнению с данными от 3-х месяцев существенной положительной динамики в клинических показателях и объективных методах исследования не отмечалось.
Таким образом, однократное изолированное транскатетерное интрамиокардиальное введение аутологичных предшественников эндотелиальных клеток CD133+ у пациентов с ИКМП приводило к нестойкой слабовыраженной положительной динамике. Мы отмечаем слабовыраженной, поскольку в данной группе по сравнению с группой плацебо не происходило достоверных изменений массы миокарда ЛЖ, допплеровского индекса производительности миокарда, объема левого предсердия и митральной недостаточности – т. е. большинства важнейших индексов ремоделирования ЛЖ. Отмечалось лишь достоверное уменьшение объемов ЛЖ по сравнению с таковыми в группе плацебо с умеренным увеличением ФВ ЛЖ (р=0,045 по сравнению с исходными значениями, и в группе CD133+; р=0,049 по сравнению с плацебо) и достоверное улучшение перфузии в леченных сегментах по сравнению с нелеченными сегментами в сроки до 6 месяцев при отсутствии изменений метаболизма миокарда. Эти изменения нивелировались в сроки через 6 месяцев после введения CD133+, и достоверных различий между исследуемой группой и группой плацебо не отмечалось.
Необходимо также отметить, что пациенты из исследуемой группы и группы плацебо после поступления в НЦ ССХ им. получали более агрессивную медикаментозную терапию по сравнению с до-госпитальным этапом. При поступлении в стационар пациенты в среднем получали 3,4 препарата, а во время и после госпитализации в среднем 7,2 препарата (р=0,03 по сравнению с количеством принимаемых препаратов до госпитализации в НЦ ССХ им. РАМН), что существенно улучшало клиническое состояние в большей степени пациентов с ИКМП, чем ДКМП.
Сравнив концентрацию биомаркеров у пациентов с ИКМП в сроки через 14 дней после изолированного интрамиокардиального введения привносимого материала (аутологичных предшественников эндотелиальных клеток CD133+ или плацебо) с концентрацией биомаркеров у операбельных пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) в такие же сроки после операций АКШ без искусственного кровообращения (ИК) и стентирования коронарных артерий, оказалось, что концентрация PlGF была значимо меньше после изолированного интрамиокардиального введения аутологичных предшественников эндотелиальных клеток CD133+, чем после изолированного интрамиокардиального введения плацебо и операций АКШ без ИК и стентирования коронарных артерий, что является проявлением паракринного эффекта аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+. Что касается NT-proBNP, то через 14 дней после изолированного интрамиокардиального введения привносимого материала в исследуемой группе и группе плацебо оно было достоверно больше, чем после операций АКШ без ИК или стентирования в эти же сроки, что объясняется большей тяжестью состояния пациентов в исследуемой группе и группе плацебо как исходно, так и после изолированного интрамиокардиального введения привносимого материала. Но в любом случае, концентрация NT-proBNP достоверно не менялась у пациентов ИКМП после изолированного интрамиокардиального введения аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+, так как не происходило достоверного снижения конечно-диастолического объема ЛЖ, конечно-диастолического давления ЛЖ и массы миокарда ЛЖ, для того чтобы уменьшился выброс NT-proBNP.
Подводя итог оценки паракринной активности аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиальных клеток CD133+ после их однократного изолированного интрамиокардиального введения пациентам с ДКМП и ИКМП, можно сказать, что 1) паракринные свойства этих клеток проявляются, но не эффективны у пациентов с идиопатической ДКМП, и 2) малоэффективны и нестойки у пациентов с ИКМП.
Выживаемость, частота госпитализаций и сравнение с другими методами лечения хронической сердечной недостаточности. За 5-летний период наблюдения в течение 1-го года после операций изолированного интракоронарного/интрамиокардиального введения привносимого материала в исследуемой группе процент выживших составил 77%, а в группе плацебо – 80% (р=0,67). Соответственно летальность в исследуемой группе составила 23%, а в группе плацебо – 20% (р=0,81). Из них, как в исследуемой группе, так и в группе плацебо по одному летальному исходу приходилось на пациентов с ишемической кардиомиопатией – биологическая смерть наступала от прогрессирующей левожелудочковой недостаточности, урежения сердечного ритма и фибрилляции желудочков. Остальные летальные исходы наблюдались у пациентов с идиопатической ДКМП (возраст составил от 22 до 48 лет) – они умерли от внезапной сердечной смерти.
За период наблюдения после выписки из НЦ ССХ им. высокой была частота госпитализации выживших пациентов в связи с ухудшением состояния – декомпенсацией сердечной недостаточности.
Для оценки эффективности данного варианта клеточной терапии с использованием аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+ в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК по NYHA ишемического и неишемического генеза по сравнению с другими традиционными и современными методами лечения хронической сердечной недостаточности и рефрактерной стенокардии, мы сочли целесообразным рассчитать показатель NNT для летальности, частоты госпитализаций и стенокардии.
При сравнительном анализе показателей NNTлетальность, NNTчастота госпитализаций и NNTстенокардия аорто-коронарного шунтирования, трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации, наружной мышечной контрпульсации, сердечной ресинхронизирующей терапии и клеточной терапии с использованием аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+ с изолированным медикаментозным лечением у соответствующей категории пациентов в течение 1-5 лет, клеточная терапия оказалась наименее эффективной (таблица 1).
Таблица 1. Сравнительный анализ показателей NNTлетальность, NNTчастота госпитализаций и NNTстенокардия клеточной терапии с использованием аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+ со всеми современными методами лечения хронической сердечной недостаточности и рефрактерной стенокардии
Вид лечения | Оцениваемые результаты в сравнении с контрольной группой (изолир. медикаментозным лечением) | Длитель ность лечения (годы) | NNT | 95% ДИ |
АКШ/АКШ+вентрикулопластика при 3-х сосудистом поражении коронарных артерий и ФВ ЛЖ<45% [ХСН ишемического генеза] | Летальность | 1 год/5 лет | 15/11 | 8 – 16 |
Частота госпитализаций | 1 год/5лет | 13/10 | 8 – 14 | |
Стенокардия (уменьшение ФК стенокардии на >2 ФК по CCS) | 1 год/5лет | 8/5 | 3 – 17 | |
ТМЛР при рефрактерной стенокардии (невозможности прямой реваскуляризации миокарда) [ХСН ишемического генеза] | Стенокардия (уменьшение ФК стенокардии на >2 ФК по CCS) | 1год | 2 | 2–3 |
Наружная мышечная контрпульсация при рефрактерной стенокардии [ХСН ишемического генеза] | Стенокардия (уменьшение ФК стенокардии на >2 ФК по CCS) | 1 год | 10 | 7 – 30 |
Сердечная ресинхронизирующая терапия (±ИКВДФ) у пац-в с III-IV ФК по NYHA, ФВ ЛЖ<35%, QRS>120мсек [пациенты с ХСН ишемического и неишемического генеза]; ИКВДФ при классе I показаний к ИКВДФ | Летальность | 1год/3 года | 13/7 | 5 – 44 |
Частота госпитализаций | 1год/3 года | 12/8 | 6 – 30 | |
Клеточная терапия с применением CD133+ у пациентов с ХСН | Летальность | 1 год/5 лет | 33/60 | 9 – 66 |
Частота госпитализаций | 1 год/5 лет | 22/50 | 5 – 62 | |
Стенокардия | Не применимо |
АКШ – аортокоронарное шунтирование
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 |
