Рак молочної залози (стр. 24 )

Єдина група жінок, які не мають користі від тамоксифену — це жінки з естроген негативними пухлинами150. У жінок в постменопаузі, які є кандидатами на ад’ювантну гормональну терапію з застосуванням тамоксифену протягом 5 років, вона не є оптимальним режимом з точки зору короткострокової/середньострокової перспективи безрецидивної виживаності. Показана перевага застосування анастрозолу протягом 5 років, тамоксифену протягом 5 років з наступним застосуванням в середньому 2,5 роки летрозолу або протягом 2-3 років тамоксифену з наступним застосуванням від 2 до 3 років екземестану або анастразолу. Деякі з цих варіантів ще не мають переконливих результатів загальної виживаності, хоча недавно повідомлялося про деякі результати в підгрупі пацієнток. Випробування MA17 вивчало питання, чи розширена ад'ювантна терапія з інгібітором ароматази летрозолом після тамоксифену знижує ризик пізніх рецидивів. Це випробування показало, що летрозол поліпшує безрецидивну виживаність співвідношення ризиків рецидиву або раку протилежної молочної залози = 0,58, (95%-ДІ від 0,45 до 0,76, р <0,001)157. Загальна виживаність була однаковою в обох групах (співвідношення ризиків смерті від будь-якої причини = 0,82, 95%-ДІ від 0,57 до 1,19, р=0,3). Серед хворих з позитивними лімфатичними вузлами загальна виживаність була статистично значно поліпшена з застосуванням летрозолу (співвідношення ризиків = 0,61, 95%-ДІ від 0,38 до 0,98, р=0,04). Крім того, є різні побічні ефекти з меншою кількістю гінекологічних проблем та тромбозу, але з більшою кількість порушень з боку опорно-рухового апарату, у тому числі переломів155.

1++

Неоад’ювантна терапія

Жодних доказів того, що використання гормональної терапії за декілька тижнів або місяців до локально-регіонарної операції має якусь довготривалу користь або шкоду, немає. Вона може, як і неоад'ювантна хіміотерапія, полегшити операцію, але немає ніяких даних, які б підтверджували це. Застосування летрозолу впродовж 4 місяців зумовлює більш високу відповідь, ніж тамоксифен впродовж такого ж часу158.

1+

Поширене захворювання

чітких доказів того, що будь-яка певна послідовність ендокринних препаратів має перевагу у загальній виживаності над іншою, немає. Інгібітори ароматази третього покоління показують перевагу в клінічно значущих показниках, включаючи показники відповіді і часу до появи прогресування в порівнянні з тамоксифеном, незалежно від попереднього використання тамоксифену в ад'ювантному режимі150. Є доказ того, що у пацієнтів, які не відповідають на тамоксифен, інгібітори ароматази третього покоління кращі, ніж мегестрола ацетат150.

1++

A

У жінок в постменопаузі з раком молочної залози тамоксифен залишається препаратом вибору для початкового лікування в якості ад'ювантної терапії. За наявності відносних протипоказань до його використання (високий ризик тромбоемболії або порушень з боку ендометрію) або непереносимості, інгібітори ароматази можуть використовуватися замість тамоксифену.

A	пацієнтки в постменопаузі повинні розглядатися щодо питання переходу на інгібітори ароматази після 2-3 років або після 5 років терапії тамоксифеном.

A	У постменопаузальних жінок з поширеним захворюванням, інгібітори ароматази третього покоління слід розглядати перед застосуванням тамоксифену або мегестрола ацетату.

ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2), 2014

Варіанти лікування гормон-рецептор позитивного місцево-розповсюдженого РМЗ включають хіміотерапію (на базі антрациклінів і таксанів) або ендокринну терапію. Вибір хіміотерапії або ендокринної терапії в якості первинного лікування буде залежати від характеристик пухлини (ступінь, вираженість біомаркерів) та пацієнтки (менопаузальний статус, загальний стан, супутні захворювання, уподобання).

Гормон-позитивной HER 2-негативний розповсюджений РМЗ

Перевага надається застосуванню гормональної терапії, навіть якщо є вісцеральні метастази. Хіміотерапію слід зберегти як резерв для випадків швидкопрогресуючого захворювання або доведеної ендокринної резистентності.

Для пременопаузальних пацієнток терапією першого вибору є оваріальна абляція/супресія поєднана з додатковою ендокринною терапією. Таким додатковим препаратом повинен буди тамоксифен, якщо тільки не доведена резистентність до тамоксифену. Інгібітор ароматази (ІА) також бути варіантом лікування, але обов’язковою є оваріальна абляція/супресія.

Кращим варіантом першої лінії гормонотерапії для постменопаузальним пацієнток є інгібітори ароматази або тамоксифен, залежно від типу і тривалості ад'ювантної гормонотерапії. Фулвестрант у високій дозі також може бути варіантом вибору (IB). Фулвестрант 500 мг добре переноситься і показав 4,1 міс перевагу в порівнянні з фулвестрантом в дозі 250 мг за показником загального виживання.

Оптимальна терапія після інгібіторів ароматази невідома. Можливі варіанти включають тамоксифен, інший ІА (з іншим механізмом дії), фулвестрант 500, мегестрола ацетат і еверолімус + ІА.

Ендокринна терапія після хіміотерапії (підтримуюча гормонотерапія) для збереження отриманої користі є розумним вибором, хоча цей підхід не був оцінений в рандомізованих дослідженнях. Одночасне застосування гормоно - та хіміотерапії не показало поліпшення виживаності і не має застосовуватись поза межами клінічних досліджень.

NCCN Guideline. Breast cancer. Version 2.2015.

Системне захворювання або de novo РМЗ IV ст.

Для пацієнток з кістковими метастазами рекомендовано додати денозумаб, золедронову кислоту або памідронат (для всіх з додаванням препаратів кальцію та вітаміну Д) додатково до хіміотерапії або гормональної терапії. Очікується виживаність ≥3 міс та адекватна функція нирок. Пацієнтки підлягають попередньому огляду стоматолога з втручанням за необхідності, до початку терапії. Оптимальний режим призначення золедронової кислоти складає 1 раз щомісячно протягом 12 міс., потім щоквартально.

Пацієнтки, що не мають кісткових метастазів повинні лікуватись залежно від статусу рецепторів естрогену/прогестерону та HER-2 neu.

ЕР та/або ПР +; HER2- і ЕР та/або ПР +; HER2+ пацієнткам в пременопаузі, що попередньо отримували гормональну терапію протягом одного року, рекомендована оваріальна абляція або супресія плюс гормональна терапія, як для жінок в постменопаузі.

ЕР та/або ПР +; HER2- і ЕР та/або ПР +; HER2+ пацієнткам в постменопаузі, що попередньо отримували гормональну терапію протягом одного року, рекомендовано продовжувати гормональну терапію до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Якщо у таких жінок після прогресування нема клінічної користі від трьох послідовно призначених гормональних препаратів або розвивається симптоматичне вісцеральне захворювання, тоді рекомендоване призначення хіміотерапії. Якщо ж ні, таких пацієнток рекомендовано скеровувати до клінічних досліджень нових гормональних препаратів.

ЕР та/або ПР +; HER2- і ЕР та/або ПР +; HER2+ пацієнткам, що попередньо отримували гормональну терапію протягом одного року та мають ознаки вісцерального кризу рекомендоване призначення хіміотерапії.

ЕР та/або ПР +; HER2- і ЕР та/або ПР +; HER2+ пацієнткам в пременопаузі, що попередньо не отримували гормональну терапію рекомендована оваріальна абляція або супресія плюс гормональна терапія, як для жінок в постменопаузі або призначення селективного модулятора естрогенових рецепторів (тамоксифен).

ЕР та/або ПР +; HER2- і ЕР та/або ПР +; HER2+ пацієнткам в постменопаузі, що попередньо не отримували гормональну терапію рекомендоване призначення інгібітора ароматази або селективного модулятора естрогенових рецепторів (тамоксифен) або селективного даун-регулятора естрогенових рецепторів (фулвестрант).

ЕР та/або ПР +; HER2- і ЕР та/або ПР +; HER2+ пацієнткам, що попередньо не отримували гормональну терапію та мають ознаки вісцерального кризу рекомендоване призначення хіміотерапії.

Для всіх гормончутливих пацієнток рекомендовано продовжувати гормональну терапію до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Якщо у таких жінок після прогресування нема клінічної користі від трьох послідовно призначених гормональних препаратів або розвивається симптоматичне вісцеральне захворювання, тоді рекомендоване призначення хіміотерапії. Якщо ж ні, таких пацієнток рекомендовано скеровувати до клінічних досліджень нових гормональних препаратів.

Наступна ендокринна терапія системного захворювання.

Пременопаузальним пацієнткам з ЕР+ захворюванням необхідно провести оваріальну абляцію/супресію і далі лікувати як постменопаузальних.

Пацієнткам в постменопаузі можуть бути призначені такі препарати: нестероїдні інгібітори ароматази (анастрозол, летрозол), стероїдний інактиватор ароматази (екземестан), екземестан+еверолімус, фулвестрант, тамоксифен або тореміфен, мегестрол ацетат, флуоксіместерон, етиніл естрадіол.

SIGN Guideline 84: Breast Cancer in Women (2005, оновлення 2007 року).

Early and locally advanced breast cancer. Diagnosis and treatment. National Collaborating Centre for Cancer	A þ	Інгібітори ароматази Жінкам в постменопаузі з ER+ раннім інвазивним раком молочної залози, які не вважаються як такі, що мають низький ступінь ризику, має бути запропонований інгібітор ароматази, анастрозол або летрозол, в якості початкової ад'ювантної терапії. Пропонуйте тамоксифен, якщо інгібітор ароматази не дозволяється або протипоказаний. Пропонуйте інгібітор ароматази, екземестан або анастрозол замість тамоксифену жінкам в постменопаузі з EР+ раннім інвазивним раком молочної залози, які не перебувають в групі з низьким рівнем ризику, і які пройшли лікування тамоксифеном протягом 2-3 років. Пропонуйте додаткове лікування інгібітором ароматази, летрозолом, протягом 2-3 років, жінкам в постменопаузі з позитивними лімфатичними вузлами з EР+ раннім інвазивним раком молочної залози, які пройшли лікування тамоксифеном протягом 5 років. Інгібітори ароматази, анастрозол, летрозол, екземестан в межах їхніх регламентованих показань, рекомендуються в якості вибору для ад'ювантного лікування EР+ раннього інвазивного раку молочної залози у жінок в постменопаузі.
Advanced breast cancer. Diagnosis and treatment. National Collaborating Centre for Cancer	B A B	• Пропонуйте інгібітори ароматази (нестероїдні або стероїдні): - Жінкам в постменопаузі з EР+ раком молочної залози і без попередньої ендокринної терапії. - Жінкам в постменопаузі з ER+ раком молочної залози, які попередньо приймали тамоксифен. • Пропонуйте тамоксифен і пригнічення функції яєчників як терапію першої лінії жінкам в пременопаузі і перименопаузі з ER+ раком молочної залози, які раніше не приймали тамоксифен. • Пацієнткам з пізніми стадіями раку молочної залози, які не можуть застосовувати антрацикліни (тому що вони протипоказані через попереднє лікування антрациклінами в ад’ювантному режимі, так і при наявності метастатазів), системна хіміотерапія повинна бути запропонована у такій послідовності: - перша лінія - монотерапія доцетакселем; - друга лінія - монотерапія вінорельбіном або капецитабіном; - третя лінія - монотерапія капецитабіном або вінорельбіном (залежно від того, чи він не використовувався як лікування другої лінії). • Гемцитабін в комбінації з паклітакселом, в межах його регламентованих показань, рекомендується в якості вибору для лікування метастатичного раку молочної залози тільки тоді, коли монотерапія доцетакселом або доцетаксел + капецитабін також вважаються підходящими.

Коментар робочої групи: В Україні також склалася практика застосування для гормонотерапії крім тамоксифену інших гормональних препаратів: анастрозолу, летрозолу, екземестану. Діюча речовина «Мегестрол» (за МНН) на даний час в Україні не зареєстрована.