Патофизиология злокачественных опухолей. Канцерогенез (стр. 2 )

В заключение этого раздела упомянем о выдающихся открытиях в онкологии или научных областях, близких к проблемам онкологии и заслуживших присуждение Нобелевской премии.

Нобелевская премия по физиологии и медицине за 1926 год была присуждена датскому врачу и ученому Йоханнесу Фибигеру за цикл работ, в которых он доказывал возможность возникновения злокачественных опухолей у животных под влиянием гельминтов. В дальнейшем паразитарная этиология опухолей не нашла своего подтверждения, однако, Й. Фибигер остался в истории онкологии как исследователь, указавший на то, что в эксперименте можно показать превращение нормальных клеток в клетки злокачественной опухоли.

В 1946 году американский генетик Герман Джозеф Мёллер получил Нобелевскую премию за доказательство возникновения мутаций клеток под влиянием рентгеновского излучения.

Выше уже было указано, что американский врач Френсис Раус в 1966 году получил Нобелевскую премию за открытие вируса, вызывающего саркому у кур. Вместе с Ф. Раусом в этот же год Нобелевская премия была присуждена американскому исследователю и клиницисту Чарлзу Брентон Хаггинс за открытие способа лечения рака предстательной железы с помощью гормонов.

В 1975 году три американских исследователя – Ренато Дульбекко, и Дейвид Балтимор получили Нобелевскую премию за выдающиеся открытия в области клеточной и молекулярной биологии, которые позволили совершенно по-новому взглянуть на генетические механизмы, лежащие в основе вирусного онкогенеза. При этом и Д. Балтимор удостоились этой высокой награды за открытие фермента обратной транскриптазы, а Р. Дульбекко – за исследование механизма действия онкогенных вирусов. В целом, эти три исследователя значительно продвинули онкологию в понимании механизмов взаимодействия между онкогенными вирусами и генетическим материалом клетки.

Известно, что нарушение нормального клеточного цикла деления и безудержное размножение клеток лежит в основе развития злокачественных опухолей. Изучение механизмов регуляции митотического цикла чрезвычайно важно как для клеточной биологии вообще, так и для понимания интимных процессов, лежащих в основе малегнизации клетки. В 2001 году американский исследователь Лиланд Хартуэлл и два исследователя из Великобритании – Тимоти Хант и Пол Нерс получили Нобелевскую премию за открытия генетических и молекулярных механизмов регуляции клеточного цикла. Л. Хартуэлл еще в конце 80-х годов прошлого столетия показал, что разные стадии клеточного цикла контролируются различными генами, последовательность включения которых «в работу» обеспечивается их взаимодействием их между собой. Он же ввел в клеточную биологию понятие «чек-пойнта» - контрольной точки в процессе развертывания митотического цикла, при прохождении через которую клетка «проверяет» целостность своего генома и отсутствие мутаций, а, следовательно, и возможность появления клона мутировавших (читай - малегнизированных) клеток.

П. Нерс описал ферментативный механизм (открытие циклозависимых киназ), обеспечивающий продолжение клеточного цикла деления при условии нормального состояния клеточного генома. И, наконец, Т. Хант открыл циклины – новый класс белков, играющих важную роль в регуляции митотического цикла клетки. Механизмы регуляции клеточного деления будут более подробно описаны в последующих разделах этой главы. Возвращаясь же к трем лауреатам Нобелевской премии 2001 года, следует указать на одну очень интересную деталь. Все механизмы регуляции митоза клеток были открыты ими в экспериментах на дрожжевых клетках – весьма просто устроенных организмах и невероятно далеко отстоящих от человека на эволюционной лестнице. Однако, оказалось что, пройдя через миллиарды лет эволюции, механизмы регуляции деления клеток у человека и дрожжевых грибков практически идентичны.

4.  Специфические особенности опухолевых клеток и тканей.

Совокупность характерных признаков, отличающих опухолевые клетки и ткани от нормальных и составляющих особенности опухолевого роста, носит название атипизм. Различают несколько видов опухолевого атипизма.

4.1.Морфологический атипизм.

Для злокачественных опухолей характерен как клеточный, так и тканевой атипизм. Первый заключается в необычной величине, форме и строении опухолевых клеток. При их разрастании отмечается омоложение клеток, возврат их структуры к наиболее примитивной, эмбриональной организации. Как правило, опухолевые клетки имеют значительно большую, нежели нормальная, величину и нетипичную для клеток данной ткани форму. Если, например, клетки кубического эпителия в норме выглядят на срезах квадратными, то клетки опухоли, развившейся из кубического эпителия, могут иметь круглую, овальную или неправильную форму. Ядра этих клеток огромные, уродливой формы, с изрезанными границами и неравномерно распределенным по нуклеоплазме хроматином; в них гораздо чаще, нежели в нормальных клетках, происходят митозы. Нередко встречаются многоядерные клетки. Количество хромосом в опухолевых клетках значительно увеличено (описаны случаи, когда их число превышало 500).

В опухолевых клетках отмечаются глубокие изменения мембран, которые могут таким образом становиться важным звеном патогенеза злокачественных образований.

1. Электронно-микроскопические исследования показали, что в клетках злокачественных опухолей наблюдаются эмбриональные особенности строения мембран, выражающиеся в слиянии между собой мембран внутриклеточных органелл и плазмолеммы. Мембранная поверхность клетки таким образом резко увеличивается, что в конечном итоге приводит к существенным изменениям транспортных процессов, питания клетки, восприятия мембранами информации и т. д.

2. В одной мембране нормальных клеток может существовать более сотни неодинаковых по структуре липидных веществ, причем соотношения между ними специфичны для определенного типа мембран. Каждая мембрана имеет присущий только ей липидный состав. Во многих опухолевых клетках эти различия в липидном компоненте нивелируются или даже полностью отсутствуют. Наблюдается монотонность липидной структуры мембран, причем она выражена тем сильнее, чем быстрее растет опухоль и чем она злокачественнее.

3. Американский исследователь Коумен установил факт ослабления сцепления между опухолевыми клетками: она оказалась в десять раз меньшей, чем для нормальных клеток той же ткани.

Электронно-микроскопический анализ показал, что у опухолевых клеток имеется меньше участков сцепления друг с другом, чем у нормальных. Предполагают, что сцепление клеток происходит благодаря контакту фиксированного на мембранах кальция с отрицательно заряженными молекулярными группировками на мембране другой клетки. В качестве доказательства роли кальция в этом сцеплении можно привести наблюдения, показавшие, что обработка эмбрионов амфибий ЭДТА (вещество, связывающее ионы кальция) приводила к распаду ткани на отдельные клетки. Когда же к этим клеткам добавляли ионы кальция, они вновь объединялись между собой и продолжали эмбриональное развитие.

Поскольку клетки перестают сцепливаться между собой при их обработке трипсином, можно предположить, что они склеиваются и белковыми компонентами. Швейцарский исследователь Бюргер на клетках губок показал, что важную роль в этом склеивании играют ионы кальция и так называемый фактор агрегации, представляющий собой сложный комплекс белков и сахаристых веществ. Альберт Сент-Дьерди отводит важную роль в этом сцеплении глиоксалевой кислоте, поскольку сцепление клеток ослабевает при обработке их ферментом глиоксалазой, а добавление к опухолевым клеткам метилглиоксаля усиливает их контакт между собой. Предполагают также, что рецепторы контактов у опухолевых клеток более подвижны, так как они "плавают" в более жидких липидах. Поэтому они могут сгруппировываться, и число межклеточных контактов таким образом уменьшается.

4. Процесс сцепления нормальных клеток между собой приводит еще к одному феномену - контактному торможению. Две нормальные клетки, будучи помещенными в каплю жидкости и передвигаясь в ней, при контакте и сцеплении между собой перестают двигаться; кроме того, в них начинает тормозиться синтез ДНК, в результате чего они перестают делиться и расти. Чем больше клеток сцеплено друг с другом, тем сильнее тормозится их рост и деление. У опухолевых клеток эти явления не наблюдаются. В чем причина отсутствия у опухолевых клеток контактного торможения? В потере способности к передаче сигнала, останавливающего рост и деление, или в отсутствии способности воспринимать такой сигнал? Опыты американского исследователя Стоукера проливают некоторый свет на эту проблему. Он показал, что при смешении нормальных фибробластов в культуре тканей с трансформированными в последних наблюдалось торможение деления и роста. Таким образом, дело, по-видимому, заключается в потере опухолевыми клетками способности к генерации соответствующего сигнала. Отсюда следует, что малое количество опухолевых клеток еще может быть нормализовано обычным клеточным окружением, а большое - нет. Другими словами, для того чтобы развилась опухоль, количество опухолевых клеток должно достигнуть определенной критической величины.

Проницаемость мембран опухолевых клеток по сравнению с нормальными клетками является повышенной, по-видимому, из-за сокращения количества внеклеточных контактов и увеличения свободной мембранной поверхности. Вследствие этого в бластомных клетках усиливаются транспортные процессы, и происходит более быстрое "изнашивание" гиперфункционирующих мембранных насосов.

Явления клеточного атипизма могут быть выражены в опухолевой ткани в различной степени: в одних случаях они видны под световым микроскопом, в других для их обнаружения требуется электронный микроскоп, иногда морфологические изменения можно выявить лишь цитохимическими методами.

Кроме клеточного, у злокачественных опухолей отмечается также и тканевой атипизм, выражающийся в нарушении нормальных взаимоотношений паренхимы и стромы тканей. Например, в липосаркомах отмечается абсолютно бессистемное чередование жировой и соединительной ткани, в опухолях желез секреторная ткань может быть разбросана в виде островков, вне связи с другими аналогичными элементами.