Патофизиология злокачественных опухолей. Канцерогенез (стр. 3 )

Если морфологический атипизм опухоли выражен слабо, то опухоль по своему строению напоминает ту ткань, из которой развивается; такие опухоли носят название гомотипических или гомологических. Если же атипизм выражен сильно и нельзя точно сказать, из какой ткани развилась опухоль, то эту опухоль характеризуют как гетеротипическую или гетерологическую.

4.2. Метаболический атипизм.

Наиболее ярким нарушением тканевого метаболизма в опухолях является то, что в них процессы анаэробного расщепления углеводов преобладают над процессами их аэробного превращения. Для нормальной ткани характерен эффект Пастера: кислород тормозит процессы анаэробного расщепления углеводов, что обусловлено тем, что аэробное окисление углеводов в 19 раз в энергетическом отношении выгоднее, чем анаэробное. Поэтому, если ткань имеет возможность окислять углеводы аэробным путем, то анаэробный путь блокируется. В опухолевой же ткани эффект Пастера отсутствует: анаэробное расщепление углеводов не только идет в присутствии кислорода, но и превалирует над аэробным. Этот тип обмена веществ характерен для эмбриональных клеток: в них также преобладает анаэробное расщепление углеводов, которое идет очень интенсивно, и высвобождающаяся энергия, как и в опухолях, расходуется на обеспечение пластических процессов. В связи с резким усилением анаэробного превращения углеводов в опухолевой ткани накапливается значительное количество молочной кислоты, что приводит к локальному ацидозу.

Поскольку в опухолях интенсивно идут пластические процессы, синтез белка в них преобладает над его распадом, в то время как в организме в целом отмечаются обратные соотношения: распад белка превалирует над его синтезом, и азотистый баланс организма в целом является отрицательным.

В организме, пораженном опухолевой болезнью, резко извращен и липидный обмен. Значительно повышается утилизация тканями свободных жирных кислот, а вследствие этого усиливается липолиз и больной худеет. Кроме того, интенсифицируется перекисное окисление липидов. Образующиеся при этом свободные радикалы повреждают мембраны, в том числе и мембраны эритроцитов, что приводит к их гемолизу, а, следовательно, и к малокровию.

В опухолях нарушается и электролитный обмен: в частности, происходит обеднение опухолей кальцием и накопление в них калия.

Особое значение для опухоли имеет то, что в перерожденных клетках происходят глубокие нарушения в обмене некоторых биологически активных веществ, оказывающих прямое влияние на процессы клеточного деления. Речь идет о кейлонах.

В 1964 году Баллох и Лоуренс, изучая реакцию ткани на повреждение, открыли химическое вещество естественного происхождения, названное ими кейлоном, которое останавливало рост клеток, влияя на цикл клеточного деления. Последний можно представить состоящим из следующих фаз: фазы подготовки клетки к синтезу ДНК, фазы синтеза клеточной ДНК, фазы подготовки к митозу и фазы митоза. Когда этот цикл завершен и образовались новые клетки, в них начинается такой же цикл. Кейлоны влияют на две фазы этого цикла: на фазу подготовки клетки к синтезу ДНК и на фазу подготовки к митозу. Прерывая клеточный цикл в этих фазах, кейлоны приводят клетку в состояние «митотического покоя»: такая клетка перестает делиться. Другими словами, кейлоны обладают антимитотическим действием[4]/. Предположительно, механизм действия кейлонов сводится к следующему. Они активируют репрессор митоза, то есть белок, который блокирует синтез матричной РНК. В отсутствии кейлона этот белок неактивен, матричная РНК синтезируется и происходит митоз. Если же кейлон активирует репрессор, то процесс митоза произойти не может. Дело заключается в том, сама по себе молекула репрессора не может проникнуть через ядерную мембрану, а в соединении с молекулой кейлона проникает.

Что касается роли нарушения обмена кейлонов в опухолевой ткани, то высказывается предположение о том, что бластомный рост в определенной степени связан с неправильной функцией системы кейлонов. Установлено, что при введении в организм, пораженный опухолью, экзогенных кейлонов рост опухоли тормозится. Поэтому было вполне естественным предположить, что, может быть, опухолевые клетки не продуцируют кейлоны. Однако оказалось, что в бластомных клетках кейлоны вырабатываются так же, как и в нормальных, но их содержание в опухолевых тканях значительно ниже, чем в нормальных, а в крови, оттекающей от опухоли, концентрация кейлонов очень высока. По видимому, кейлоны слабее фиксируются в опухолевой клетке и более свободно выходят через измененные мембраны.

Поскольку действие кейлонов определяется целым рядом гормонов (например, эпителиальный кейлон проявляет свое действие только в комплексе с адреналином), ослабление их фиксации в опухолевой клетке можно связать и с изменением реакции опухолевых клеток на биологические регуляторы, которыми являются продукты желез внутренней секреции.

Кейлоны имеют высокую тканевую и не имеют видовой специфичности.

Проблема лечения опухолей введением экзогенных кейлонов наталкивается на то, что клетки продуцируют их в крайне малых концентрациях. Даже видовая неспецифичность кейлонов не дает возможности получения их в промышленных масштабах, а искусственный синтез кейлонов в тех же масштабах пока не налажен.

4.3. Иммунологический атипизм.

Этот вид атипизма заключается в том, что в опухолях появляются полипептиды и белки, являющиеся носителями чуждой для организма генетической информации, то есть антигены. Подробнее иммунологический атипизм будет рассмотрен ниже в разделе, посвященном взаимодействию опухоли и организма.

5.  Этиология злокачественных опухолей

Из предыдущего материала мы уже убедились, что на протяжении всей истории онкологии было предложено много теорий, пытающихся объяснить, почему и как развиваются опухоли. Некоторые из них имеют чисто исторический интерес, другие же и ныне не потеряли своей актуальности и достоверно сочетаются как с современными клиническими данными, так и с результатами экспериментальных исследований.

По данным в 90 – 95 % случаев причинами возникновения злокачественных опухолей является канцерогенные факторы окружающей среды и образа жизни. Среди них курение является этиологическим фактором возникновения злокачественных опухолей в 30% случаев, особенности питания – в 35%, инфекции – в 10%, ионизирующее и ультрафиолетовое излучение в 6 – 8%, загрязнение атмосферы – в 1 – 2% случаев.

Остановимся более подробно на основных этиологических факторах, способных вызвать возникновение злокачественных опухолей.

5.1. Химический канцерогенез

Начало этого направления в изучении причин возникновения рака относится к 1778 году, когда английский врач Уильям Потт указал на факт частого возникновения рака кожи мошонки у английских трубочистов. Вскоре был обнаружен другой профессиональный рак: у грузчиков, которые переносили мешки с каменным углем, часто возникал рак кожи шеи и ушей. В конце девятнадцатого столетия, когда стала бурно развиваться анилокрасочная промышленность, выяснилось, что рабочие фабрик по производству анилиновых красителей часто заболевают раком мочевого пузыря.

Выше уже было указано, что причины некоторых профессиональных раков были объяснены в 1915 году, когда японские ученые, К.Ямагива и К.Итикава, показали, что длительная аппликация каменноугольной смолы на кожу уха кролика приводит к развитию вначале папиллом, а затем и рака кожи. Таким образом, эти исследователи установили, что в продуктах перегонки каменного угля содержатся вещества, которые способны вызывать развитие злокачественных опухолей. Эти вещества получили название химических канцерогенов.

К настоящему времени выделен целый ряд веществ, обладающим мощным канцерогенным действиям. Это в основном - производные циклических углеводородов: метилхолантрен, дибензпирен, дибензантрацен и некоторые другие. Надо сказать, что канцерогенным действием обладают не только вещества этого химического класса. Так, исследованиями Александера и было доказано канцерогенное влияние пластмасс. Известно большое количество и других химических канцерогенов, в частности, относящихся к пестицидам, гербицидам и т. д.

Большое количество канцерогенов содержится в табаке, чем и объясняется значительно более высокая заболеваемость раком лёгких у курильщиков, нежели у некурящих людей.

Однако в данном случае следует обратить внимание на одну закономерность. Данные мировой статистики показывают, что у многолетних курильщиков в том случае, если они бросают курить, рак лёгких возникает ещё чаще. Механизм данного явления может быть следующим. В табаке содержатся так называемые ростовые вещества, стимулирующие клеточный рост. При многолетнем курении эти экзогенно вводимые вещества тормозят образование в лёгочной ткани собственных ростовых факторов, которые имеются в нормальном организме и необходимы для нормального развития и функционирования лёгочной ткани. Если человек прекращает курить, и экзогенные ростовые вещества перестают поступать в организм, последний компенсаторно усиливает синтез собственных ростовых веществ, причём, как это свойственно биологическим системам, вообще, компенсация переходит в гиперкомпенсацию, и эффективность канцерогенного воздействия возрастает. Таким образом, для многолетних курильщиков, решивших отказаться от этой вредной привычки, должна быть разработана определённая схема «выхода» из его предшествующего состояния, иначе он рискует повысить вероятность заболевания раком лёгких.

Химические канцерогенные вещества подразделяются на проканцерогены и канцерогены прямого действия. Веществ, относящихся к первой группе, значительно больше, чем канцерогенов прямого действия. Проканцерогены становятся истинными канцерогенами только в результате их метаболических превращений в организме. Такие превращения претерпевают, в частности, такие проканцерогены бензопирен, ароматические амины, нитраты и нитриты. Прямым же канцерогенным действием обладают, например, нитрозамины, β-пропионлактон, диметилкарбамилхлорид и ряд других веществ. Малегнизация клеток под действием химических канцерогенов связана с их способностью образовывать в результате ковалентной связи с молекулой ДНК аддукты[5]/ и инициировать одно - и двунитевые разрывы этих молекул. В результате в генах может возникнуть точковая мутация, приводящая к активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров.