Патофизиология злокачественных опухолей. Канцерогенез (стр. 7 )

Напомним, что одновременно с механизмом запуска апоптоза в клетке, подвергнувшейся повреждению, запускается и антиапоптотический механизм. Развитию апоптоза препятствуют антиапоптотические белки группы Bcl 2, Bcl-x. Полностью все нюансы их действия до сих пор не известны, однако, есть данные о том, что эти белки, встраиваясь в мембраны митохондрий, препятствуют образованию в ней каналов, через которые в протоплазму клетки выходят цитохромы и протеазы.

Таким образом, малигнизация клетки может быть предотвращена только в том случае, если механизмы запуска и осуществления апоптоза будут превалировать над антиапоптотическими механизмами.

6.4. Генетические предпосылки канцерогенеза

Мы уже убедились в том, что мутагенные воздействия на клетки организма могут быть весьма разнообразными. В их число входят радиационные повреждения генома клетки, воздействие на нее вирусов и химических канцерогенов, чрезмерные атаки на клетку со стороны ростовых факторов, наконец, «клеточный стресс», возникающий в результате повреждающего действия свободных радикалов. При этом в нормальной клетке мутировать могут протоонкогены, превращающиеся в онкогены, а также гены противоопухолевых супрессоров и гены, ответственные за деятельность репаразных систем. В результате клетка теряет способность исправлять повреждения молекулы ДНК, утрачивает возможности блокировать митотический цикл, а нарастающие изменения генома (например, амплификация[9]/ патологических генов) вызывает появление у клетки свойств морфологического и метаболического атипизма. Схематично эти процессы изображены на Рис. 6.

7.  Опухоль и организм

В своей борьбе со злокачественными опухолями организм строит несколько линий защиты. К ним в первую очередь относятся уже описанные выше клеточные и молекулярные механизмы, препятствующие образованию клона малегнизированных клеток благодаря блокированию митоза у клеток с состоявшимися мутациями генома или самоуничтожению таких

Рис. 6. Схема мутационного канцерогенеза

клеток путем апоптоза. Однако, если клон переродившихся клеток все же образовался, в борьбу с ним вступает иммунная система организма.

7.1.  Противоопухолевый иммунитет

Наличие у организма человека противоопухолевого иммунитета прямо и косвенно доказывается благодаря многочисленным экспериментальным исследованиям и клиническим наблюдениям. Так, известно, что при наличии у человека одной из форм иммунодефицитов вероятность возникновения злокачественных опухолей возрастает в 10000 раз. Тимэктомия у экспериментальных животных так же резко увеличивает у них число онкологических заболеваний. К такому же результату приводит и применение иммудепрессивной терапии у больных, перенесших пересадку каких-либо органов.

Первые сведения об этом были получены при изучении отдаленных результатов лечения иммунодепрессантами больных с трансплантированной почкой. Статистические исследования показали, что иммуннодепрессантная терапия после пересадки почки (с целью подавления иммунитета организма и предотвращения процесса отторжения трансплантированного органа) ведет к значительному учащению онкологических заболеваний.

Так, по данным мировой статистики, в 1969 году у больных с трансплантированной почкой на фоне применения иммунодепрессантов отмечалось развитие опухолей в семи случаях на тысячу больных, а в 1971 году (то есть с удлинением срока применения препаратов, подавляющих иммунитет) - в 11.6 случаев на тысячу. В то же время за период с 1969 по 1971 год у больных того же возраста, перенесших операции, по своему объему и травматичности близкие к трансплантации почки (но, естественно, без применения иммунодепрессантов), частота онкологических заболеваний составила всего 0.08 случая на тысячу больных.

Введение антилимфоцитарной сыворотки (подавляющей активность Т-лимфоцитов) больным с пересаженными органами также привело к увеличению частоты возникновения злокачественных опухолей.

Кроме того, уже достаточно давно было доказано, что по своему антигенному составу клетки злокачественных опухолей отличаются от нормальных клеток организма.

В 30-х годах двадцатого столетия Витебски обнаружил наличие в организме антител к опухолевой ткани. В 50-х годах прошлого века путем воспроизведения анафилактического шока к белкам опухолевой ткани у животных того же вида доказал наличие в опухолях антигенов, чужеродных для организма хозяина. В 1953 году Фоли окончательно опроверг концепцию, согласно которой опухолевые клетки, поскольку они родились из обычной клетки организма, имеют одинаковое генетическое строение с нормальными, а, следовательно, не содержат в себе носителей чуждой для организма генетической информации - антигенов. Фоли индуцировал метилхолантреном опухоль у мыши, а после удаления и реимплантации этой опухоли установил, что ее повторная пересадка сопровождается отторжением, в то время как реимплантация нормальной ткани отторжения не вызывает.

7.1.1. Антигены злокачественных опухолей

В настоящее время идентифицируется несколько типов опухолевых антигенов.

Антигены опухолей, индуцированных канцерогенными факторами. Эти антигены строго индивидуальны. Они различны у разных индивидуумов (и в нескольких опухолях у одной и той же особи), даже если опухоли были индуцированы одним и тем же фактором. Это касается как химических, так и физических канцерогенов. Антигенный полиморфизм опухолей, возникших при химическом канцерогенезе вполне укладывается в приведенную выше теорию мутационного развития злокачественных новообразований.

Антигены опухолей, индуцированные вирусами. Эти антигены идентичны, как для нескольких опухолей у одного объекта, так и для опухолей у разных особей, если они индуцированы одним и тем же вирусом. Эта особенность также соответствует существующим представлениям о механизмах вирусного канцерогенеза: при индукции опухоли одним и тем же вирусом на ДНК клетки «переписывается» одна и та же информация.

Эмбриональные антигены. У ряда опухолей обнаружены антигены, характерные для эмбриональной ткани, что, с одной стороны свидетельствует об эмбриолизации опухолевой ткани (о чем уже говорилось выше в разделе, посвященном опухолевому атипизму), а с другой - вполне согласуется с теорией эмбриональных зачатков Конгейма. Голд назвал их карциноэмбриональными антигенами (КЭА).

Потеря клетками злокачественной опухоли своих антигенов. Упрощение антигенного состава клеток злокачественных опухолей – это один из известных способов, благодаря которому клетки злокачественных опухолей успешно преодолевают иммунологический надзор организма. В частности, благодаря делеции генов главного комплекса гистосовместимости (МНС 1 класса) клетки злокачественных опухолей не имеют белков этого комплекса на своей мембране и, следовательно, не могут быть обнаружены Т-лимфоцитами (Т-киллерами). Кроме того, за счет активации в опухолевых клетках специфических ферментов – металлопротеаз, они способны сбрасывать свои антигены («шеддинг» рецепторов) и, тем самым, становиться неузнаваемыми для иммунной системы организма.

7.1.2. Механизмы противоопухолевого иммунитета

Детальное изучение противоопухолевого иммунитета показало, что существует большое сходство между ним и трансплантационным иммунитетом. Выяснилось, что в иммунной защите организма против развивающейся опухоли решающая роль принадлежит не гуморальным факторам (антителам), а клеточным (лимфоцитам). Роль последнего фактора была выявлена достаточно давно. Еще в 1909 году отметил, что раковые опухоли с выраженной плазмоцитарно-лимфоидной инфильтрацией в строме растут медленнее и дают метастазы позже, чем опухоли, в строме которых эта инфильтрация либо слабо выражена, либо отсутствует. Берг в 1959 году установил, что больные, оперированные по поводу рака молочной железы, жили тем дольше после операции, чем сильнее в опухоли была выражена лимфоидная инфильтрация: послеоперационный срок жизни 73% больных с выраженной лимфоидной инфильтрацией в опухоли превышал десять лет. У пациентов без лимфоцитарной инфильтрации опухоли срок жизни был значительно короче, чем у больных первой группы, у которых к тому же очень редко отмечались метастазы опухолей в подмышечные лимфатические узлы, чего нельзя было сказать о больных второй группы.

В 1961 году Миллер и Гуд установили, что удаление тимуса у экспериментальных животных приводит к учащению возникновения и к сокращению латентного периода развития опухолей, индуцированных вирусами или химическими канцерогенами, а также снижает резистентность животных к трансплантируемым опухолям. В то же время, если у животного удалить тимус, а затем произвести его пересадку от другого животного (естественно, при работе на животных одной генетической линии), то резистентность к злокачественным новообразованиям в значительной степени восстанавливается.

Данные вскрытий показывают, что у людей, погибших от злокачественных опухолей, значительно более резко, чем у больных того же возраста, умерших от других заболеваний, выражены атрофические изменения в тимусе.

Итак, все приведенные данные говорят о том, что в резистентности организма к опухолям важную роль играют лимфоциты (прежде всего - Т-лимфоциты).

Помимо Т-цитолитические лимфоцитов (Т-киллеров) значительную роль в противоопухолевом иммунитете играют клетки – естественные киллеры (NK-клетки), представляющие собой крупные гранулярные лимфоциты независимые от вилочковой железы. Характерной особенностью этих клеток является то, что они реагируют на опухолевые клетки, лишенные главного комплекса гистосовместимости, то есть именно на те клетки, которые уходят из - под надзора Т-киллеров.

Другая особенность противоопухолевого иммунитета заключается в том, что, как и после трансплантации органов и тканей, при онкологических заболеваниях наблюдается феномен усиления, когда антитела блокируют как рецепторы Т-киллеров, так и, обволакивая опухолевые клетки, препятствуют выявлению их антигенов, «усиливая» таким образом опухоль. Однако по отношению к против свободных злокачественных клеток (лейкозы, метастатические клетки) антитела обладают разрушающим действием.