Лекции 1-3. Биофлавоноиды (стр. 8 )

Фитопрепараты составляют около 40 % номенклатуры лекарственных средств, выпускаемых в нашей стране. Именно для России с её богатейшими растительными ресурсами наиболее характерен широкий масштаб производства фитопрепаратов, включающего переработку около 250 видов растительного сырья. Подавляющее большинство фитопрепаратов содержат в своем составе в том или ином количестве флавоноидные вещества. При стандартизации флавоноидсодержащих препаратов чаще всего удовлетворяются нормированием суммарного содержания флавоноидов, иногда идентифицируют некоторые превалирующие флавоноидные соединения и нормируют их количество в препарате. Как правило, флавоноидсодержащие лекарственные средства представляют собой комплексные фитопрепараты, имеющие в своем составе и вещества других классов. Реже встречаются фитопрепараты исключительно флавоноидного состава (независимо от числа флавоноидных веществ) и лишь в единичных случаях известны фитопрепараты с монофлавоноидным действующим веществом - рутин, кверцетин, фламин и теперь список пополнился диквертином, действующее начало которого представлено тремя биофлавоноидными соединениями, но при подавляющем (90 % и выше) количестве одного из них - дигидрокверцетина.

В большой армии отечественных и зарубежных фитопрепаратов диквертин занимает особое место в силу того, что он является редким примером препарата, сырьевым источником которого служит древесина, в данном случае древесина лиственницы сибирской или даурской. Диквертин является результатом наших многолетних исследований в тесном взаимодействии с другими научными учреждениями и прежде всего с ВИЛАРом.

Лиственница сибирская - долговечное дерево, для нее возраст 200-240 лет является возрастом естественной спелости. Многие деревья доживают до 500-600 лет. Лиственница знаменита своей древесиной, отличающейся высокой прочностью и устойчивостью к гниению, за что ее называют «вечной породой». На сваях из русской лиственницы стоит знаменитая Венеция, на лиственничных сваях закладывался Петром I Санкт-Петербург. Лиственница долго не находила использования в целлюлозно-бумажной промышленности из-за высокой обогащенности древесины веществами, мешающими процессу варки целлюлозы. В России проведено успешное промышленное освоение получения целлюлозы из древесины лиственницы. Не касаясь подробностей этой специальной темы, отметим лишь то, что внедрение лиственницы в целлюлозную промышленность обусловило создание мощной отрасли заготовки лиственничного сырья (рубки леса, транспортирования, хранения). Это обстоятельство содействовало развитию сопутствующей тонкой химической переработки сырья и отходов, например, для выделения биологически активных веществ.

Вовлечение в сферу производства биологически активных веществ древесного материала по сравнению с традиционным растительным сырьем имеет ряд преимуществ, таких, как независимость от сезонной урожайности, стабильность объемов заготовки сырья и возможность реализации комплексной безотходной технологии.

Древесина лиственницы представляет собой уникальное сырье не только потому, что она содержит до 3,5 % биофлавоноидов, сколько в силу состава этих веществ: все они являются представителями ограниченно встречающихся в природе флаванонов и флаванонолов. Получаемый по разработанному нами способу диквертин содержит дигидрокверцетин и биогенетически родственные флавоноидные соединения - дигидрокепферол и нарингенин (см. рис.4).

В ходе экспериментального исследования были выявлены следующие виды фармакологической активности у диквертина ( и др.):

Cантиоксидантная активность, установленная в условиях модельных экспериментов in vitro и in vivo (экспериментальный гепатит у крыс), превосходит антиоксидантный эффект кверцетина, рутина и b-каротина; показано, что антирадикальное действие осуществляется преимущественно за счет взаимодействия с липидными радикалами и/или супероксидными анионами;

Cкапилляропротекторная активность, установленная на модели увеличения проницаемости сосудов кожи у мышей, превосходит ангиопротекторный эффект кверцетина в 3-5 раз;

Cпротивовоспалительная активность, установленная с использованием моделей острого воспалительного отека у мышей и перитонита у крыс, сопоставима с эффектом кверцетина;

Cгастропротекторная активность, установленная на моделях экспериментальных язв желудка у крыс, выражалась в снижении на 10-25 % числа «больных» крыс;

Cгепатопротекторная (антитоксическая) активность, установленная на моделях поражения печени крыс тетрахлоридом углерода и тетрациклином; диквертин подавлял индуцированное ПОЛ, что проявлялось в уменьшении количества малонового диальдегида на 38-61 % по сравнению с контролем;

Cгиполипидемическая активность, установленная на модели гиперлипидемии у крыс, находившихся на атерогенной диете; диквертин существенно снижал концентрацию в сыворотке крови b-липопротеидов и триглицеридов;

Cдиуретическая активность, установленная в модельных экспериментах на крысах; диквертин увеличивал диурез на 31 % по сравнению с контролем.

Диквертин проявляет антиагрегантный эффект по отношению к тромбоцитам, обусловленный способностью ингибировать фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов ( и др.).

Для диквертина была установлена гемореологическая активность и показано, что препарат способен повышать деформируемость эритроцитов ( и др.). Большое внимание было уделено изучению радиопротекторных свойств диквертина

Диквертин является малотоксичным препаратом, не влияет на репродуктивную функцию животных, не обладает мутагенными, эмбриотоксическими, иммунотоксическими и аллергизирующими свойствами ( и др.).

Клинические исследования диквертина (200 больных) подтвердили данные доклинических испытаний. В условиях стационара при пневмонии в остром периоде заболевания, хроническом обструктивном бронхите с нарушением вентиляционной функции легких I-II степени, бронхиальной астме (инфекционно-зависимая форма в стадии обострения), ишемической болезни сердца с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии диквертин проявил себя как сильный антиоксидант и ангиопротектор. У больных, получавших диквертин, к 10-14 дням лечения наблюдалось достоверное снижение уровня малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, пероксидного гемолиза эритроцитов (на 25; 19 и 13 % соответственно) и увеличение уровня a-токоферола (на 21 %) по сравнению с контрольной группой больных.

Банк присущих диквертину фундаментальных фармакологических свойств обеспечивает ему статус базисного препарата для реализации стратегии создания комбинаторных композиций на его основе с другими лекарственными средствами с целью оптимизации отдельных видов фармакологического действия (усиления некоторых эффектов, расширения спектра показаний, снижения уровня нежелательных побочных эффектов и т. п.). На протяжении ряда лет Институтом фармакологии Томского Научного Центра СО РАМН в тесном содружестве с нашей кафедрой ведутся работы по созданию такой «комбинаторной библиотеки» препаратов на базе диквертина. Первым из них является асковертин.

Асковертин представляет собой композицию диквертина и аскорбиновой кислоты. В ходе предварительного фармакологического изучения этой композиции на модели синдрома повышенной вязкости крови in vitro было выявлено гемореологическое действие, сопоставимое по выраженности эффектов снижения вязкости крови и улучшения деформируемости эритроцитов с известными гемореологическими средствами пентоксифиллином (синоним трентал) и танаканом. Курсовое применение асковертина улучшало реологические свойства крови: увеличивался индекс деформируемости эритроцитов, ослаблялась агрегация эритроцитов, снижалась вязкость крови (рис. 18).

Рис. 18. Гемореологические эффекты асковертина в условиях моделей синдрома повышенной вязкости крови in vivo.

Асковертин может быть рекомендован для лечения и профилактики сосудистой мозговой недостаточности у больных с артериальной гипертензией и атеросклерозом в качестве препарата с антиоксидантной, гемореологической и церебропротекторной активностью.

Саливертин представляет собой композицию диквертина и известного антитромбоцитарного лекарственного средства - ацетилсалициловой кислоты (АцСК). Необходимость длительного приёма АцСК для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний осложняется отрицательными побочными эффектами: появлением эрозивного гастрита, обострением язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, нарушением деформируемости эритроцитов. В этом отношении диквертин, можно сказать, является наиболее подходящим партнером, поскольку обладает антиоксидантными свойствами и гемореологической активностью, в частности, повышающей деформируемость эритроцитов и ослабляющей агрегацию тромбоцитов, а также проявляет гастропротекторное действие. На моделях сосудистой патологии (инфаркт миокарда, ишемия головного мозга, артериальная гипертензия) у крыс при курсовом внутрижелудочном введении было выявлено, что саливертин значительно превосходит АцСК по выраженности антиагрегантного эффекта и улучшению деформируемости эритроцитов. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о перспективности разработки нового антитромбоцитарного препарата саливертина.

Стратегия создания фитопрепаратов представляет собой сложную, многокомпонентную и многоуровневую систему. Длинная дорога к фитопрепарату пролегает через самостоятельные и в то же время сопряженные друг с другом ресурсоведческие, химические, технологические, фармакологические исследования, завершающиеся стадией клинического изучения нового препарата. Каждая из перечисленных областей специфична по методологии, приборной оснащенности и специализации исследователей. Такая хорошо эшелонированная система служит гарантией качества рождающихся препаратов и безопасности их для здоровья людей.

Важное место в этой связке занимают химические исследования, проходящие красной нитью через все этапы. На химическом уровне устанавливается состав веществ в исходном растительном сырье, контролируются результаты технологической обработки сырья и состав конечного продукта, анализируются биообъекты в ходе фармакологических испытаний и медицинских исследований. Полностью на химической основе базируется одна из важнейших составляющих производства фитопрепаратов – стандартизация.

Несмотря на то, что в ограниченных рамках настоящего сообщения многие важные проблемы приведены лишь в кратком виде, а многие вообще не затронуты, все-таки можно надеяться, что все мы согласимся со словами патриарха биофлавоноидов А. Сент-Дьёрдьи: «…флавоноиды представляют собой одну из наиболее поразительных, широких и перспективных областей биологического исследования».