Лекции 1-3. Биофлавоноиды (стр. 1 )

Лекции 1-3. Биофлавоноиды

д. х.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ

Введение

Ухудшение экологической обстановки и разнообразные стрессовые факторы оказывают негативное влияние на состояние здоровья людей и являются причиной бурного роста так называемых «болезней цивилизации», в связи с чем в наше время возрос интерес к фитотерапии и соответственно к фитопрепаратам как наиболее безопасным лекарственным средствам.

Действующие вещества в составе препаратов растительного происхождения представлены, как правило, компонентами одного или чаще нескольких таких крупных семейств природных соединений, как терпеноиды, стероиды, алкалоиды, каротиноиды, флавоноиды.

Флавоноиды в плане научного познания являются довольно молодым семейством, но эмпирическое знакомство человека с ними уходит в глубину веков, когда ещё не была известна их химическая природа и не существовало самого термина «флавоноиды». Это название появилось лишь в 1949 г., тем не менее, оно все равно связано с далеким прошлым, когда обогащенные флавоноидами растения служили источником красителей желтого и желто-зеленого цвета (лат. flavus - желтый). В начале XIX в. в Европе в печатании тканей широко использовался краситель Quercitron, получаемый из коры дуба. Основным компонентом этого красителя был кверцетин - самый распространенный представитель флавоноидов.

Семейство флавоноидов входит в состав более обширного образования, имеющего собирательное название «полифенолы». Полифенольным и, в частности, флавоноидным соединениям присуще всеобщее распространение в растительном мире. По словам известного физиолога растений «в том или ином количестве, в большем или меньшем разнообразии они образуются в каждом растении и, по-видимому, в каждой растительной клетке». На долю полифенолов приходится около 30% от ежегодно образующейся на Земле растительной биомассы.

Интерес к флавоноидам очень велик ввиду присущего им широкого спектра биологического действия и антиоксидантной активности. Последнее десятилетие можно назвать периодом «флавоноидного бума». Число публикаций за эти годы возросло более чем в 10 раз по сравнению с предшествующим десятилетием. При широком разнообразии тематики этих публикаций четко прослеживается лейтмотив, заключающийся в поиске оптимальных путей использования флавоноидов в интересах укрепления здоровья людей, профилактики и лечения различных патологий, вызванных или сопровождающихся усилением свободнорадикальных процессов окисления.

В предлагаемом Вашему вниманию курсе лекций отражен ряд актуальных проблем в области биологически активных природных флавоноидов (биофлавоноидов) с обзором ключевых моментов собственных исследований.

1. Структура флавоноидов и химическая природа их антирадикальных свойств

В настоящее время число известных флавоноидных соединений выросло до 8000, хотя только 30 лет назад таких соединений насчитывалось не более 600. Химические исследования структурной организации флавоноидных соединений составляют тот прочный фундамент, на котором зиждется успех в изучении биолого-медицинских проблем. Не будет преувеличением сказать, что во всем мире работы по установлению химического строения и по способам анализа флавоноидов по насыщенности самыми современными инструментальными физико-химическими методами находятся на передовых рубежах науки.

Базовая химическая структура флавоноидов С6-С3-С6 представляет собой конденсированную систему бензольного (А) и гетероциклического (С) колец, содержащую боковой фенильный заместитель (В). В зависимости от нахождения этого заместителя у атома С-2 или С-3 различаются собственно флавоноиды и их структурные изомеры - изофлавоноиды (рис. 1). Именно этого структурного отличия оказалось достаточным для проявления изофлавоноидами специфической эстрогенной активности.

С6-С3-С6

Флавоноиды Изофлавоноиды

Рис. 1. Базовые структуры.

Флавоноидные соединения встречаются в растениях в виде производных. Сама незамещенная базовая структура - исключительная редкость, например, флавон примулетин из мучнистых выделений листьев примулы. Наиболее характерной функциональной группой является гидроксильная, сочетание которой с бензольным кольцом и определяет их принадлежность к полифенолам (рис. 2).

Рис. 2. Типичные модели замещения.

Обязательное присутствие гидроксигрупп в положениях 5 и 7 кольца А и, как правило, в положениях 3′ и/или 4′ кольца В детерминировано стратегией их биогенеза в растениях. Прекурсорами флавоноидов являются углеводы. Первичная реакция в биосинтезе флавоноидов состоит в конденсации активированной молекулы п-кумаровой кислоты (фенилпропаноидный блок) с тремя молекулами ацетилСоА или малонилСоА (бензольное кольцо А с ОН-группами в положениях 5 и 7 и атом кислорода в кольце С) (рис. 3).

Достигнуты существенные успехи в изучении энзимологии биосинтеза флавоноидов, известны все основные ферменты. В качестве примера приведен принципиальный путь биосинтеза основных флавоноидных соединений древесины лиственницы (рис. 4).

Рис. 3. Биогенетическое происхождение атомов углерода в базовой структуре.

Рис. 4. Биогенез флавоноидных соединений I-III.

Многочисленность флавоноидов обусловлена тем, что в растениях они в основном находятся в виде гликозидов в образовании которых участвуют разнообразные углеводные остатки (глюкозы, галактозы, рамнозы и др.), в различном сочетании в составе би - и триозидных фрагментов и с различным местоположением в молекуле. Так, на базе агликона кверцетина известно 179 его гликозилированных форм, на базе кемпферола - 214.

Флавоноиды играют важную роль в жизнедеятельности растений. Они являются необходимыми и активными участниками клеточного обмена, выполняют функции регуляторов роста, развития и репродукции растений. Этим проблемам посвящены специальные исследования, которые лежат за пределами нашего сообщения.

На примере флавоноидов отчетливо прослеживается общий принцип экономного подхода к построению химических соединений, когда природа, используя в качестве строительного материала довольно ограниченное число базовых структур, создает множество индивидуальных веществ, что сродни мастерству ювелира, созидающего из одного вида материала бесконечное разнообразие творений. Этот принцип сейчас заимствован так называемым «комбинаторным органическим синтезом», когда в одну базовую структуру, желательно с известной биологической активностью, вводятся различные функциональные группы с целью оптимизации этой активности.

Названия флавоноидов, как и всех органических соединений, строятся по правилам международной номенклатуры. Ввиду сложности таких названий в нашем случае целесообразно использовать укоренившиеся тривиальные названия, тем более, что многие из них навевают приятные образы цветов, фруктов, ягод, из которых эти вещества были выделены. Не нуждаются в пояснении названия антоцианидинов - пеларгонидин, дельфинидин, мальвидин, пеонидин, петунидин, отвечающих за окраску лепестков венчика и других вегетативных органов растений.

Индивидуальным веществам зачастую давали тривиальные названия по родовому или видовому названию их растительного источника: лютеолин из Reseda luteola L., апигенин из сельдерея Apium L., нарингенин (от персид. «нариндж» - апельсин), рутин из цитрусовых (семейство рутовых Rutaceae), гиперозид из зверобоя Hypericum L.

Основным классификационным признаком, по которому флавоноидные соединения подразделяются на группы внутри своего семейства, служит строение центрального кольца С (уровень его окисленности). Отличительными элементами являются наличие или отсутствие: 1) оксогруппы в положении 4; 2) гидроксильной группы в положении 3 и 3) двойной связи между атомами С-2 и С-3. Наиболее известны флавоны и флаваноны, содержащие 4-оксогруппу, и их 3-гидроксизамещенные флавонолы и флаванонолы соответственно, а также катехины и антоцианы, у которых отсутствует 4-оксогруппа, но всегда содержится 3-гидроксигруппа (рис. 5).

Рис. 5. Классификация семейства флавоноидов по строению кольца С.

Особого внимания заслуживает структурный признак, определяемый характером связывания атомов С-2 и С-3. Если эти атомы углерода связаны двойной связью, т. е. находятся в состоянии sp2-гибридизации, то это обусловливает копланарность (плоскостное расположение) всей молекулы и единое электронное сопряжение всех колец (рис. 6, кверцетин). Это обстоятельство играет существенную роль в способности флавонов и флавонолов выступать в роли антиоксидантов, поскольку наличие сопряженной системы обеспечивает высокую стабильность образующегося флавоксильного радикала. Если между атомами С-2 и С-3 имеется одинарная связь, т. е. они находятся в состоянии sp3-гибридизации, то следствием такого электронного строения является возникновение в молекуле одного (флаваноны) или двух (флаванонолы) центров хиральности и нарушения копланарности в расположении молекулы.

Рис. 6. Пространственное строение.

Возникновение центров хиральности предопределяет ещё одну структурную разновидность, а именно, оптически активные стереоизомерные формы. Так, гидрированный аналог кверцетина - дигидрокверцетин - при наличии в его молекуле двух асимметрических (хиральных) атомов углерода может существовать в четырех стереоизомерных формах. Дигидрокверцетин, выделенный из древесины лиственницы и являющийся действующим началом препарата диквертина, по результатам нашего исследования методами ЯМР 1Н, кругового дихроизма и рентгеноструктурного анализа представляет собой один из возможных стереоизомеров - оптически активный 2R,3R-стереоизомер с транс-расположением заместителей у С-2 и С-3 и конформацией полукресла кольца С (рис. 6, дигидрокверцетин).