Структурная реорганизация азатриеновых систем в азепины под действием ТРЕТ.-бутоксида калия (стр. 2 )

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 6 статей (одна из которых получила статус “Feature article”) в ведущих отечественных и международных журналах и 4 тезисов; ещё 2 статьи приняты к опубликованию.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 209 стр. машинописного текста, проиллюстрирована 39 таблицами, 48 рисунками и схемами и состоит из введения, трёх глав, выводов и списка цитированной литературы, включающего 419 наименований.

В первой главе дан краткий обзор литературных данных о биологической активности и практической значимости семичленных азагетероциклов (азепинов и их производных) и основных методах их синтеза. Особое внимание уделено современным методам синтеза азепинов и дигидроазепинов, включая реакции [1,7]-электроцикли-зации азатриеновых анионов и полиненасыщенных азометиновых илидов.

Во второй главе изложены результаты собственных исследований автора, направленных на разработку и развитие принципиально новой стратегии одновременного синтеза азепинов и дигидроазепинов, исходя из доступных алленов или алкинов, изотиоцианатов и алкилгалогенидов.

В третьей главе (экспериментальная часть) приведены типичные методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования, и детали физико-химического анализа.

Результаты проведённых исследований, научные положения и выводы работы базируются на надёжном экспериментальном материале и подтверждены современными физико-химическими методами исследования [ЯМР (1Н, 13С, 2D 1H´1H-COSY, 1H´1H-NOESY, 1H´13C-HSQC, 1H´13C-HMQC, 1H´13C-HMBC, 1H´15N-HMBC) и ИК спектроскопией, масс-спектрометрией, РСА].

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Реакции алкоксизамещённых N-(бута-1,3-диенил)кетиминов и -альдиминов (2-аза-1,3,5-триенов) с основаниями

1.1. N-(Бута-1,3-диенил)имины пропан-2-она как предшественники алкоксизамещённых 3Н-азепинов и 4,5-дигидро-3Н-азепинов

Алкоксизамещённые N-(бута-1,3-диенил)имины пропан-2-она (2-аза-1,3,5-триены 1а–ж) получены из алкоксиалленов 2а–д, изопропилизотиоцианата и алкилиодидов через одностадийный синтез и изомеризацию 1-аза-1,3,4-триенов 3а–ж. В качестве побочных продуктов в небольших количествах образуются пирролы 4 и в отдельных случаях – 2,3-дигидропиридины 5.

2-Аза-1,3,5-триены 1а–ж взаимодействуют с трет.-бутоксидом калия [1–1.5 экв., ТГФ/ДМСО (~4–5/1 по объёму), ~ –30°C, 30 мин] с образованием ранее неизвестных 2-(алкилсульфанил)-3-алкокси-7-метил-4,5-дигидро-3H-азепинов 6а–ж и 6-алкокси-2-метил-3H-азепинов 7а–в,д. Конверсия азатриенов 1а–ж количественная.

Таблица 1. Соотношение и выход 4,5-дигидро-3H-азепинов 6 и 3H-азепинов 7

	R1	R2	Соотношение 6/7а	Общий выход,б,в %	Выход,б %
Дигидроазепин 6	Азепин 7
а	Me	Me	~55/45	61 (71)	23	38
б	Et	Me	~55/45	57 (85)	23	34
в	i-Pr	Me	~85/15	75 (81)	57	18
г	t-Bu	Me	100/0	31 (46)	31	0
д	CH2=CHCH2	Me	~65/35	57 (73)	26г	31г
е	Me	Et	~70/30	58 (77)	38	20д
ж	Me	n-Bu	~80/20	50 (62)	36	14д

Примечание. аВ сырых продуктах реакции (по спектрам ЯМР 1Н). бПосле разделения продуктов колоночной хроматографией. вВ скобках указан общий выход всех продуктов, включая пиррол 4. гПосле разделения продуктов с помощью ~3%-ного раствора HCl. дАзепин 7а.

Роль трет.-бутоксида калия заключается в депротонировании метильной группы кетиминного фрагмента с образованием аниона А, который подвергается [1,7]-электроциклизации в азациклогептадиенил-анион Б. Протонирование последнего приводит к 4,5-дигидро-3H-азепину 6, а конкурентное элиминирование сульфид-аниона – к 3H-азепину 7.

Варьирование алкильных заместителей у атомов кислорода и серы заметно влияет на выход и соотношение продуктов реакции, основным из которых является 4,5-дигидро-3H-азепин 6. В случае азатриена 1г (R1 = t-Bu, R2 = Me) 4,5-дигидро-3H-азепин 6г – единственный продукт реакции.

Однако попытка получить аналогичным путем S-аллилзамещённый 4,5-дигидро-3Н-азепин 6з из 2-аза-1,3,5-триена 1з, синтезированного по той же схеме заменой MeI на аллилбромид, привела к неожиданному результату. Вместо дигидроазепина 6з был получен 4,4-диметил-2-(1-метоксипроп-2-енил)-5-(этилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол (8) в смеси с 3Н-азепином 7а.

Очевидно, что при обработке 2-аза-1,3,5-триена 1з трет.-бутоксидом калия депротонированию подвергаются сразу два реакционных центра. Конкурентное депротонирование аллилсульфидного заместителя завершается образованием дигидротиазола 8.

Реакция, вероятнее всего, протекает через интермедиаты В–Д.

На примере 2-аза-1,3,5-триена 1a (R1 = R2 = Me) показано, что при проведении реакции в отсутствие ДМСО (1.1 экв. t-BuOK, ТГФ, 0°C, 10 мин) содержание 4,5-дигидро-3H-азепина 6a в смеси с 3H-азепином 7a повышается с 55 (см. табл. 1) до 75%. Однако увеличение продолжительности реакции с 10 до 60 мин не повлияло на соотношение продуктов. Изменение порядка и скорости введения реагентов, например, добавление азатриена 1a к суспензии t-BuOK в ТГФ по каплям при −85÷−65°C с последующим повышением температуры до –5°C уже через 2–3 мин привело к соединениям 6a и 7a в соотношении ~85:15 (по спектру ЯМР 1H).

Таким образом, очевидно, что ни большой избыток t-BuOK, ни увеличение продолжительности реакции не способствуют образованию 3Н-азепина 7.

С целью получения дополнительных данных о механизме образования 3H-азепинов 7 протестирована реакция 4,5-дигидро-3H-азепина 6a с t-BuOK. Оказалось, что в условиях синтеза соединений 6а и 7а, т.е. в среде ТГФ/ДМСО при −30°C, реакция не идёт. Образование 3H-азепина 7a наблюдалось (по спектру ЯМР 1Н) при проведении реакции в ДМСО и при более высокой температуре (20−28°C).

Отсюда следует, что реакции протонирования–депротонирования циклических интермедиатов (с участием t-BuOН и t-BuOK) в условиях синтеза не реализуются, и что предшественником 3H-азепина, наиболее вероятно, является одна из таутомерных форм аниона Б.

1.2. N-(Бута-1,3-диенил)имины бутан-2-она как предшественники 3Н-азепинов, 4,5-дигидро-3Н-азепинов и 2-(этилиден)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-азепинов

Продолжая эти исследования, мы вовлекли в обсуждаемую реакцию несимметричный N-(бута-1,3-диенил)кетимин (2-аза-1,3,5-триен 1и), полученный из аллена 2а, втор-бутилизотиоцианата и MeI.

Оказалось, что депротонирование азатриена 1и трет.-бутоксидом калия протекает исключительно по метильной группе кетиминного фрагмента и наряду с 4,5-дигидро-3Н-азепином 6и и 3Н-азепином 7и приводит к 2-(этилиден)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-азепину 9 [почти исключительно в (Z)-форме]. Суммарный выход соединений 6и, 7и и 9 ~93% (соотношение ~7:1:9 соответственно), по спектру ЯМР 1Н, и ~80% – после очистки. Образование экзо-азациклогептадиена 9, наиболее вероятно, связано с реализацией конкурентного [1,5]-Н2 сдвига. Соединения 10 и 11, образования которых можно было также ожидать, среди продуктов реакции не идентифицированы.

1.3. Алкоксизамещённые N-(бута-1,3-диенил)альдимины и их предшественники в реакциях с основаниями

Обработка 1-аза-1,3,4-триена 3к, полученного из аллена 2а, этилизотиоцианата и MeI (без его выделения из реакционной смеси), раствором КОН в метаноле привела к метил-(Z)-2-метокси-N-(1-метоксиэтил)бут-2-енимидотиоату (12). Возможный маршрут реакции представлен на схеме.

Вовлечение в реакцию с метоксидом калия 2-аза-1,3,5-триена 1л (синтезированного из аллена 2а, метоксиметилизотиоцианата и MeI) в сопоставимых условиях эксперимента неожиданно привело к N-[(1Z)-1-(метилсульфанил)-2-метоксибута-1,3-диенил]формамиду (13) (неоптимизированный выход ~5%), вероятно, через последовательные реакции присоединения метанола к азатриену 1л, гидролиз амидацеталя Е и элиминирование метанола из интермедиата Ж.