Структурная реорганизация азатриеновых систем в азепины под действием ТРЕТ.-бутоксида калия (стр. 3 )

В отличие от N-(бута-1,3-диенил)кетиминов 1а–ж, альдимин 1к взаимодействует с t-BuOK с образованием, наряду с ожидаемым 4,5-дигидро-3H-азепином 6к, 3,4-дигидро-2H-азепина 14 (в соотношении ~1:2, по спектру ЯМР 1Н) и 3-аза-1,4,6-триена 15. Последний является линейным предшественником азациклогептадиенов и идентифицирован впервые. При перегонке азатриен 15 циклизуется в дигидроазепины 6к и 14.

Тогда как N-(бута-1,3-диенил)альдимин 1м (с небольшой примесью бутилизотиоцианата) под действием t-BuOK вместо ожидаемых 4,5-дигидро-3Н-азепина 16 и 3Н-азепина 17 трансформируется в ранее неизвестные 3-аза-1,3,5-триен 18 [реализуется исключительно в (Z)-конфигурации] и тиомочевину 19.

Наиболее вероятно, реакция протекает через интермедиаты А' и А".

2. N-(Бута-1,3-диенил)кетимины как предшественники ацеталь- и гидроксизамещённых 3Н-азепинов, 4,5-дигидро-3Н-азепинов, 2-этилиден-3,4,5,6-тетрагидро-2H-азепинов и 8-окса-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-енов

Ацетальзамещённые N-(бута-1,3-диенил)имины пропан-2-она 1н–р взаимодействуют с трет.-бутоксидом калия с образованием преимущественно 4,5-дигидро-3Н-азепинов 6н–р (табл. 2), существующих в виде ~2:1 смеси диастереомеров. Как и в случае алкоксианалогов 1а–ж, в реакционной смеси идентифицированы пирролы 4н–р – побочные продукты синтеза 2-аза-1,3,5-триенов 1н–р.

Таблица 2. Соотношение и выход 4,5-дигидро-3H-азепинов 6 и 3H-азепинов 7

	Alk	R	Соотношение 6/7а	Общий выход,б %	Выход,б %
Дигидроазепин 6	Азепин 7
н	Et	Me	~93/7	65	59	6
о	Et	Et	~96/4	69	55	14в
п	Et	n-Bu	~99/1	61	56	5в
р	n-Bu	Me	~93/7	64	59	5

Примечание. аВ сырых продуктах реакции (по спектрам ЯМР 1Н). бПосле разделения продуктов колоночной хроматографией. вАзепин 7н.

N-(Бута-1,3-диенил)имин бутан-2-она 1с, подобно метоксианалогу 1и, депротонируется трет.-бутоксидом калия с образованием эндо- и экзо-изомеров дигидроазепина – 6с и 20 в соотношении ~47:53 (по спектру ЯМР 1Н). Выход соединений 6с и 20 44% (после очистки).

Обработка эфирных растворов 4,5-дигидро-3Н-азепинов 6н–р ~3.5%-ным раствором соляной кислоты приводит к 4,5-дигидро-3H-азепин-3-олам 21а–в с выходом 52–75% (после перекристаллизации).

Из смеси дигидроазепинов 6с и 20 в аналогичных условиях с выходом 60% были получены 7-этил-4,5-дигидро-3H-азепин-3-ол 22 и 2-этилиден-3,4,5,6-тетрагидро-2H-азепин-6-ол 23.

В присутствии каталитических количеств HCl 4,5-дигидро-3Н-азепин-3-олы 21а–в легко превращаются в 8-окса-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ены 24а–в (выход 62–80%).

Из смеси азепинолов 22 и 23 с выходом 73% получен 8-окса-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен 25.

3. N-(Бута-1,3-диенил)кетимины как предшественники арил- и гетарилзамещённых 3Н-азепинов, 4,5-дигидро-3Н-азепинов и 2-этилиден-3,4,5,6-тетрагидро-2H-азепинов

Пропаргиларены 26а–д и -гетарены 26е–ж также, как алкокси- (2а–д) и ацеталь- (2е,ж) аллены, являются удобными стартовыми соединениями для получения разнообразных азатриеновых систем. Причём, в отличие от алленов 2а–ж, синтез арилзамещённых азатриенов не осложняется образованием пирролов и/или дигидропиридинов.

Вовлечение в реакцию с трет.-бутоксидом калия N-(бута-1,3-диенил)иминов пропан-2-она 27а–д приводит к 4,5-дигидро-3Н-азепинам 28а–д и 3Н-азепинам 29а–д с хорошими выходами (табл. 3).

Таблица 3. Соотношение и выход 4,5-дигидро-3H-азепинов 28 и 3H-азепинов 29

	R	Соотношение 28/29а	Общий выход,б %	Выход,б %
Дигидроазепин 28	Азепин 29
а	H	~30/70	66	23	43
б	Me	~10/90	56	8	48
в	t-Bu	~25/75	99	25	74
г	MeO	~25/75	72	16	56
д	F	~45/55	65	24	41

Примечание. аВ сырых продуктах реакции (по спектрам ЯМР 1Н). бПосле разделения продуктов колоночной хроматографией.

Здесь, в отличие от алкокси- и ацетальаналогов 1, основным продуктом реакции является не 4,5-дигидро-3H-азепин, а соответствующий 3H-азепин. Однако в отсутствие ДМСО (ТГФ, t-BuOK, 15°С, 30 мин) из 2-аза-1,3,5-триена 27а (R = H) получена ~1:1 смесь 4,5-дигидро-3H-азепина 28а и 3H-азепина 29а с общим выходом 74% (после флэш-хроматографии).

4-(5-Метил-2-тиенил)-2-аза-1,3,5-триен 27е под действием t-BuOK трансформируется исключительно в 6-(5-метил-2-тиенил)-3Н-азепин 29е.

Однако при переходе от тиенилзамещённого 2-аза-1,3,5-триена 27е к азатриену 27ж, содержащему 1-метилпиррол-2-ильный фрагмент, фактически, при замене атома серы на атом азота образуется смесь 4,5-дигидро-3H-азепина 28ж и 3H-азепина 29ж в соотношении ~78:22 (по спектру ЯМР 1Н).

Пиррол-1-илзамещённый 2-аза-1,3,5-триен 27з под действием t-BuOK превращается в 4,5-дигидро-3Н-азепин 28з и 3Н-азепин 29з в соотношении ~87:13 (по спектру ЯМР 1Н).

Из N-(бута-1,3-диенил)имина бутан-2-она 30 в аналогичных условиях получена смесь дигидроазепинов 31 и 32 в соотношении ~40:60 (по спектру ЯМР 1Н). Выход 44% (после флэш-хроматографии).

4. N-(Бута-1,3-диенил)имины циклоалканонов как предшественники аннелированных азепинов и ди- и тетрагидроазепинов

Ди- и трициклические азепины, в том числе 1-бензазепины и их производные обладают ярко выраженной биологической активностью и находят широкое применение в медицинской практике. Однако 6,7,8,9-тетрагидро-1-бензазепины и другие циклоалкан[b]азепины до сих пор оставались неизвестными.

Вовлечение в реакцию с t-BuOK N-(бута-1,3-диенил)иминов циклопентанона, циклогексанона и циклогептанона 33а–к, полученных из алленов 2а,е или алкинов 26а,е, циклоалкилизотицианатов (циклопентил-, циклогексил- и циклогептил-) и алкилиодидов, привело к новым классам бициклических азепинов и дигидроазепинов.

Так, из метоксизамещённого N-(бута-1,3-диенил)имина циклопентанона 33а получена смесь 3,4,5,6,7,8-гексагидроциклопента[b]азепина 34а, 3,4,5,5a,6,7-гексагидроциклопента[b]азепина 35а и 5a,6,7,8-тетрагидроциклопента[b]азепина 36а в соотношении ~58:12:30 (по спектру ЯМР 1Н).

Реакция ацетальаналога 33б с t-BuOK привела к двум продуктам – гомо- и гетероаннулярным дигидроазепинам 34б и 35б в соотношении ~2:1 (по спектру ЯМР 1Н), которые были выделены с общим выходом 53%.