Структурная реорганизация азатриеновых систем в азепины под действием ТРЕТ.-бутоксида калия (стр. 1 )

Структурная реорганизация азатриеновых систем в азепины под действием ТРЕТ.-бутоксида калия

 

На правах рукописи

 

ВОЛОСТНЫХ

Ольга Геннадьевна

 

СТРУКТУРНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ
АЗАТРИЕНОВЫХ СИСТЕМ В АЗЕПИНЫ ПОД ДЕЙСТВИЕМ
ТРЕТ.-БУТОКСИДА КАЛИЯ

 

Специальность 02.00.03 – органическая химия

 

АВТОРЕФЕРАТ

 

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

 

 

Иркутск – 2011
Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук

Иркутском институте химии им.

Сибирского отделения РАН

 

Научный руководитель	Ph.D. (The Netherlands), доктор химических наук
Официальные оппоненты:	доктор химических наук, профессор
	доктор химических наук, профессор
Ведущая организация	Иркутский государственный университет

 

Защита состоится 18 октября 2011 года в 9 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 003.052.01 при Иркутском институте химии им. СО РАН Иркутск, .

 

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Иркутского института химии им. СО РАН.

 

Автореферат разослан 13 сентября 2011 г.

 

Учёный секретарь совета

д.х.н.

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Азепины и их производные являются ключевыми структурными фрагментами широкого ряда биологически активных соединений природного и синтетического происхождения и находят разнообразное применение как в химии, в том числе промышленной (например, в производстве найлона), так и в медицине и фармакологии. Это – и азепиновые алкалоиды, и уникальные лекарственные препараты (Карбамазепин, Инсидон, Имипрамин и мн. др.) для лечения таких серьёзных заболеваний, как невралгия тройничного нерва, различные формы эпилепсии, шизофрения, ухудшение памяти, алкоголизм, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, а также рак, ВИЧ и др. Кроме того, соединения этих классов используют в качестве важных синтетических интермедиатов, лигандов, органических катализаторов, оптически активных веществ и объектов для изучения различных аспектов стереохимии и термодинамики (таутомерии, валентной изомерии, сигматропных перегруппировок и мн.др.). Повышенный интерес к этим гетероциклам стимулирует поиск и разработку простых и универсальных способов их получения, в том числе обеспечивающих выход к новым функциональным производным с расширенными синтетическими возможностями и спектром биологической активности.

Развитие ранее найденных концептуально новых общих подходов к селективной сборке биологически важных гетероциклических структур (пирролов, циклобута[1,2-b]пирролов, пиридинов, дигидропиридинов, хинолинов, тиофенов, дигидротиофенов, тиетанов, тиопиранов и др.) из доступных изотиоцианатов и металлированных диенов или алкинов показало, что образующиеся в этих реакциях азатриеновые интермедиаты являются универсальными прекурсорами не только четырёх-, пяти- и шестичленных аза- и тиагетероциклов, но и, как оказалось, легко трансформируются в семичленные азагетероциклы – 3Н-азепины и 4,5-дигидро-3Н-азепины.

В данной диссертации открытая на единичных примерах реакция лёгкой реорганизации сопряжённых азатриеновых систем, генерируемых из алленов или алкинов, изотиоцианатов и алкилирующих агентов, в ценные и труднодоступные иными путями азепиновые и дигидроазепиновые структуры под действием оснований получила дальнейшее систематическое развитие.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Иркутского института химии им. СО РАН (Программа V.36.6. «Развитие научных основ направленного органического, элементоорганического и неорганического синтеза с целью разработки рациональных методов получения новых биологически активных веществ, синтонов, мономеров, полимеров и прекурсоров высокотехнологичных материалов»), в рамках Интеграционного научного проекта (№ 1.27 «Генерируемые in situ карбанионы 2-аза-1,3,5-триеновых систем как предшественники 3Н-азепинов и дигидроазепинов») при финансовой поддержке РФФИ (Проект № 09-03-00890а «Контролируемые заместителями и катализаторами автотрансформации гетерополиеновых систем – универсальных прекурсоров фундаментальных карбо- и гетероциклов»; № государственной регистрации 01200957186).

Цель работы: Систематическое изучение структурной реорганизации сопряжённых 2-аза-1,3,5-триеновых систем [N-(бута-1,3-диенил)альдиминов и -кетиминов] в семичленные азагетероциклы под действием оснований. Синтез новых семейств и новых классов гидрокси-, алкокси-, ацеталь-, алкилсульфанил-, арил- и гетарилзамещенных моно- и бициклических азепинов и дигидроазепинов.

Научная новизна и практическая значимость. В результате проведённых исследований получена новая фундаментально значимая информация о реакционной способности и синтетическом потенциале азатриеновых систем, легкодоступных из изотиоцианатов, алленов или алкинов и алкилгалогенидов. Принципиально расширены ряды 1-аза-1,3,4-триенов и их изомеров – 2-аза-1,3,5-триенов (объекты исследования), что служит дополнительным подтверждением общности и универсальности ранее найденного подхода к их синтезу.

Впервые систематически изучены сигматропные перегруппировки в ряду 1-аза-1,3,4-триенов и реакции металлирования 2-аза-1,3,5-триенов (полиненасыщенных сопряжённых альдиминов и кетиминов). В результате широкого скрининга депротонирующих оснований [n-BuLi, (i-Pr)2NLi, t-AmOCs, t-BuOK, t-BuONa и др.] установлено, что наиболее эффективным реагентом для трансформации исследуемых 2-аза-1,3,5-триенов в семичленные азагетероциклы является трет.-бутоксид калия.

На обширном фактическом материале показано, что азаполиеновые системы, генерируемые из доступных полиненасыщенных карбанионов и гетерокумуленов, могут стать принципиально новым перспективным источником самых разнообразных азациклогептадиенов и -триенов – новых семейств и новых классов азепинов и их производных. В основе найденного подхода лежит быстрая (10–30 мин) [1,7]-циклизация 2-аза-1,3,5-триенов [преимущественно N-(бута-1,3-диенил)кетиминов] под действием t-BuOK (1.0–1.5 экв., ТГФ или ТГФ/ДМСО, –30÷0°С), сопровождающаяся элиминированием сульфид-аниона.

на примере аллилсульфанилзамещенного 2-аза-1,3,5-триена показана принципиальная возможность применения данной реакции для получения полифункционализированных 4,5-дигидро-1,3-тиазолов, в частности 4,4-диметил-2-(1-метоксипроп-2-енил)-5-(этилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазола.

Установлено, что при обработке трет.-бутоксидом калия 2-аза-1,3,5-триена [N-(бута-1,3-диенил)альдимина], полученного из 1-литио-1-метоксиаллена, n-BuNCS и MeI, вместо ожидаемых 4,5-дигидро-3Н-азепина и 3Н-азепина образуются ранее неизвестные метил-(Z)-N-[(Z)-бут-1-енил]-2-метоксибут-2-енимидотиоат и N-(бут-1-енил)-N'-бутил-N-[1-(метилсульфанил)-2-метоксибута-1,3-диенил]тиомочевина, а из 2-аза-1,3,5-триена, синтезированного по этой же схеме заменой n-BuNCS на EtNCS, – 4,5-дигидро-3Н-азепин, 3,4-дигидро-2Н-азепин и 3-аза-1,4,6-триен.

Найдены оригинальные пути синтеза ранее неизвестных и недоступных азадиеновых N,O-аминалей с редкими гетероатомными заместителями и 1,3-бутадиенов с формамидной группировкой – соответственно из 1-аза-1,3,4-триена (N-этилбута-2,3-диенимидотиоата) и 2-аза-1,3,5-триена [N-(бута-1,3-диенил)иминоформиата] под действием КОН в метаноле при комнатной температуре.

Обнаружена легкая кислотно-индуцируемая трансформация 4,5-дигидро-3H-азепин-3-олов в 8-окса-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ены (через внутримолекулярное присоединение гидроксильной группы к енаминному фрагменту).

Разработана принципиально новая общая стратегия одновременной сборки азепиновых и дигидроазепиновых молекул из изотиоцианатов и литиированных алленов или алкинов – через синтез и металлирование сопряжённых 2-аза-1,3,5-триенов. Создан широкий ассортимент не имеющих аналогов 3Н-азепинов, 4,5-дигидро-3Н-азепинов, 3,4-дигидро-2Н-азепинов, 2-этилиден-3,4,5,6-тетрагидро-2H-азепинов, гексагидроциклопента[b]азепинов, гексагидро-3H-1-бензазепинов и октагидроциклогепта[b]азепинов с реакционноспособными, биогенными и фармакофорными заместителями (гидрокси-, алкокси-, аллилокси-, ацеталь-, алкилсульфанил-, арил-, 1- и 2-пирролил-, 2-тиенил-).

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы представлялись на Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод–углеродными связями» (С.-Петербург, 2008), Международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI-го века», посвящённой 175-летию со дня рождения и 80-летию создания химического факультета Санкт-Петербургского университета (С.-Петербург, 2009), Всероссийской Молодёжной конференции–школе, посвящённой 150-летию со дня рождения
«Идеи и наследие в органической и металлоорганической химии XXI века» (С.-Петербург, 2010), XIII Молодёжной научной школе–конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010).