Структурная реорганизация азатриеновых систем в азепины под действием ТРЕТ.-бутоксида калия (стр. 4 )

В отличие от кетиминов 33а,б, фенилзамещённый N-(бута-1,3-диенил)имин циклопентанона 33в при обработке трет.-бутоксидом калия, во-первых, не даёт гетероаннулярного азациклогептадиена, а во-вторых, образует смесь двух продуктов, основным в которой является не дигидроазепин (как в случае соединений 33а,б), а азепин 36в. Соотношение соединений 34в/36в = ~30:70 (по спектру ЯМР 1Н). Аналогичное соотношение продуктов наблюдалось и в реакции фенилзамещённого имина пропан-2-она 27а с t-BuOK (см. табл. 3).

Единственными продуктами реакции метокси- и ацетальзамещённых N-(бута-1,3-диенил)иминов циклогексанона 33г–ж с t-BuOK оказались гетероаннулярные азациклогептадиены 35г–ж (табл. 4).

Таблица 4. Выход и соотношение диастереомеров гетероаннулярных азациклогептадиенов 35г–ж

	R1	R2	Выход,а %	Соотношение диастереомеровб
г	OMe	Me	66	~3.0/1
д	OMe	Et	54	~3.5/1
е	OMe	n-Bu	65	~4.2/1
ж	OCH(Me)OEt	Me	62	~4.0/1

Примечание. аПосле разделения продуктов колоночной хроматографией. бПо спектру
ЯМР 1Н.

Иначе ведёт себя в обсуждаемой реакции и фенилзамещённый N-(бута-1,3-диенил)имин циклогексанона 33з. В этом случае основными продуктами являются гомо- и гетероаннулярные дигидроазепины 34з и 35з (до 98% в смеси, соотношение ~1.5:1), тогда как содержание азепина 36з не превышает 2% (по спектру ЯМР 1Н). Выход 64% (после флэш-хроматографии).

Механизм образования гомо- и гетероаннулярных азациклогептадиенов, скорее всего, аналогичен таковому для эндо- и экзо-азациклогептадиенов.

Как и в случае тиенилзамещённого азатриена 27е, единственным продуктом реакции N-(бута-1,3-диенил)имина циклогексанона 33и с t-BuOK является соответствующий азепин (36и).

Из метоксизамещённого N-(бута-1,3-диенил)имина циклогептанона 33к под действием t-BuOK, напротив, образуются сразу четыре бициклических дигидроазепиновых структуры с общим выходом 70%, две из которых (34к и 37) выделены в индивидуальном виде, а две другие идентифицированы по спектрам ЯМР. Соотношение соединений 34к/35к/37/38 = ~47:3:25:25 (по спектру ЯМР 1Н).

Ещё три новых представителя бициклических производных азепина, содержащих гидроксильные группы, были получены мягким гидролизом ацетальзамещённых предшественников. Из дигидроазепинов 34б и 35б была получена смесь азепинолов 39 и 40 с выходом 39%, а из гетероаннулярного дигидроазепина 35ж – азепинол 41 (выход 66%).

выводы

1. Впервые систематически изучены реакции 2-аза-1,3,5-триенов [N-(бута-1,3-диенил)альдиминов и -кетиминов], легкодоступных из изотиоцианатов, литиированных алленов или ацетиленов и алкилирующих агентов, с сильными основаниями, и на их основе разработан принципиально новый общий подход к конструированию семичленных азагетероциклов – азепинов и дигидроазепинов, известные представители которых широко распространены в природных биосистемах и находят применение в медицине и фармакологии в качестве лекарственных средств либо их предшественников:

1.1. Синтезированы широкие ряды (~40 соединений) ранее неизвестных 1-аза-1,3,4-триенов [N-алкил(циклоалкил)бута-2,3-диенимидотиоатов] и изучены их сигматропные перегруппировки в 2-аза-1,3,5-триены. Найдены условия, позволяющие исключить или минимизировать конкурентные реакции гетероциклизации алкоксизамещённых представителей 1-аза-1,3,4-триенов и 2-аза-1,3,5-триенов в пирролы и 2,3-дигидропиридины.

1.2. Исследовано влияние строения исходного 2-аза-1,3,5-триена, природы основания, растворителя, соотношения реагентов и других параметров процесса на выход, строение и соотношение продуктов реакции:

·  Найдено, что наиболее эффективным депротонирующим основанием для объектов данного исследования оказался простой и доступный трет.-бутоксид калия, а наиболее подходящим растворителем – тетрагидрофуран или тетрагидрофуран/диметилсульфоксид (~4–5/1 по объему).

·  Установлено, что условия реакции и природа заместителей в бутадиеновой части молекулы (контролируемых строением исходного аллена или алкина и алкилгалогенида) в основном влияют на выход и соотношение продуктов реакции – 4,5-дигидро-3H-азепинов и 3H-азепинов. Тогда как заместители в азометиновой части молекулы (контролируемые строением изотиоцианата) оказывают существенное влияние на направление реакции, состав и строение продуктов.

1.3. Доказано, что трансформации нейтральных молекул 4,5-дигидро-3Н-азепинов в 3Н-азепины под действием t-BuOK в условиях синтеза (ТГФ/ДМСО, –30°С, 30 мин) не происходит. Образование 3Н-азепинов из 4,5-дигидро-3Н-азепинов наблюдалось в среде ДМСО и при более высоких температуре и продолжительности реакции (t-BuOK, 20–28°С, ≥ 1 ч).

1.4. Обнаружены неожиданные направления реакций азатриеновых систем с основаниями, открывающие оригинальные выходы к новым классам потенциально полезных и перспективных соединений – 2-(проп-2-енил)-5-(этилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазолам, азадиеновым N,O-аминалям, 1,3-бутадиенам с формамидными группировками, N-(алк-1-енил)-N-(бута-1,3-диенил)тиомочевинам, N-(алк-1-енил)алк-2-енимидотиоатам и др.

2. Найден простой и эффективный подход к синтезу алкилсульфанилзамещённых 8-окса-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-енов – из ацетальалленов, изотиоцианатов и алкилгалогенидов.

3. Создан уникальный ассортимент (свыше 70 соединений) не имеющих аналогов биологически и синтетически важных функционально замещённых азепиновых структур (моно- и бициклических, с эндо- и экзо-циклическими двойными связями, гомо- и гетероаннулярных) – 3H-азепинов, 3,4-дигидро-2Н-азепинов, 4,5-дигидро-3H-азепинов, 2-этилиден-3,4,5,6-тетрагидро-2H-азепинов, тетрагидроциклопента[b]азепинов, гексагидроциклопента[b]азепинов, гексагидро-3H-1-бензазепинов и др. с биогенными и фармакофорными заместителями.

 

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

Статьи:

1.	Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Volostnykh O.G., Brandsma L., Trofimov B.A. A New Approach to Densely Functionalised Azepines and Dihydroazepines. Mendeleev Commun. 2008. Vol. 18. No. 3. P. 164–166.
2.	, , Новый подход к формированию азепинового ядра: синтез 2-метил-6-(5-метил-2-тиенил)-3Н-азепина из 2-метил-5-пропаргилтиофена и изотиоцианата. ХГС. 2008. № 9. С. 1380–1383.
3.	, , Новые направления трансформаций 2-аза-1,3,5-триенов под действием системы t-BuOK–ТГФ–ДМСО. ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 1. С. 141−145.
4.	, , , Неожиданные трансформации 1-аза-1,3,4-триенов в спиртовом растворе КОН. Выход на новые классы азадиенов. ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 1. С. 146−149.
5.	Nedolya N.A., Tarasova O.A., Volostnykh O.G., Albanov A.I., Klyba L.V., Trofimov B.A. Reactions of Lithiated Alkynes and Allenes with Isothiocyanates: A Simple and Efficient Synthesis of New Aryl- or Hetaryl-Substituted 3H-Azepines and 4,5-Dihydro-3H-azepines. Synthesis. 2011. No. 14. P. 2192−2204 (Feature article).
6.	Nedolya N.A., Tarasova O.A., Volostnykh O.G., Albanov A.I., Trofimov B.A. Simultaneous synthesis of 4,5-dihydro-3H-azepines and 3H-azepines, bearing alkoxy and alkylsulfanyl substituents, through metallation of 2-aza-1,3,5-trienes by t-BuOK. J. Organomet. Chem. 2011. Vol. 696. No. 21. P. 3359−3368.

Тезисы докладов:

7.	, , Блокированный алленол в синтезе функционализированных дигидроазепинов. – В кн.: Тезисы Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод–углеродными связями» (16–19 июня 2008, Санкт-Петербург). С. 131.
8.	Волостных О.Г., Недоля Н.А., Тарасова О.А., Кажева О.Н., Чехлов А.Н., Дьяченко О.А., Албанов А.И., Шагун В.А., Трофимов Б.А. Новый подход к синтезу аннелированных дигидроазепинов. Неожиданная миграция С=С связи в гексагидро-3Н-1-бензазепинах. – В кн.: Материалы международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI-го века», посвященной 175-летию со дня рождения и 80-летию создания химического факультета Санкт-Петербургского университета (21–24 апреля 2009, Санкт-Петербург). С. 341.
9.	, , Неожиданные трансформации азатриеновых систем в спиртовом растворе КОН: оригинальный синтез азадиениламиналя и бутадиенилформамида. – В кн. Материалы Всероссийской Молодежной конференции-школы, посвященной 150-летию со дня рождения А. Е. Фаворского «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (23–26 марта 2010 г., Санкт-Петербург). С. 56.
10.	, , Неожиданные перегруппировки в ряду 2-аза-1,3,5-триеновых карбанионов. – В кн.: Тезисы докладов XIII Молодежной научной школы–конференции «Актуальные проблемы органической химии» (12–19 сентября 2010, Новосибирск). С. 98.