Клинические и нейро-иммунологические аспекты фармакорезистентной эпилепсии (стр. 2 )

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского государственного медицинского университета, применяются в работе окружного неврологического отделения СВАО на базе 107 поликлиники.

Основные положения, выносимые на защиту

1.  У больных эпилепсией наблюдается изменение уровней реактивности АТ1 и АИАТ2 к ряду белков и нейромедиаторов нервной ткани, что свидетельствует о вовлечении данных белков и нейромедиаторов в механизмы реализации пластичности мозга, в частности феномена аберрантной пластичности, как одного из важнейших механизмов развития эпилепсии. Выраженность изменений зависит от этиологии, формы, длительности заболевания, тяжести и частоты припадков.

2.  Аномальное повышение сывороточных уровней антител к белкам S100b, GFAP, MP65, NGF и нейромедиаторам ГАМК и дофамину у больных эпилепсией может служить прогностическим критерием тяжелого течения эпилепсии и указывать на ожидаемое развитие фармакорезистентности.

3.  Односторонняя латерализации патологической активности на ЭЭГ у кандидатов на хирургическое лечение эпилепсии, может служить прогностическим признаком благоприятного течения послеоперационного периода.

4.  Прогноз исхода хирургического лечения зависит от течения раннего послеоперационного периода. Возобновление неспровоцированных парциальных эпилептических приступов в первые недели после оперативного вмешательства ухудшают прогноз. Качество жизни пациентов, с возобновившимися приступами, различается в раннем и позднем послеоперационных периодах и характеризуется снижением показателей через 6 месяцев после операции.

Апробация работы

Материалы работы были доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии №1 лечебного факультета с курсом ФУВ ГОУ ВПО РГМУ и ЦНИЛ «нарушения мозгового кровообращения» от 01.01.2001. Основные положения диссертации доложены на XI Всероссийской конференции "Нейроиммунология" и научно-практической конференции неврологов (Сан-Петербург, 2002), международном форуме неврологов (Ереван, 2004), VI европейском конгрессе эпилептологов (Вена, 2004), I Московской Международной конференции «Natural autoimmunity in physiology and pathology» (Москва, 2005), международной конференции «Эпилепсия – диагностика, лечение, социальные аспекты» (Москва, 2005), IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль 2006), IX, X, XI конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2004, 2006), XX съезде физиологического общества имени (Москва, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 240 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, состоящего из 308 источников, включая 66 отечественных и 242 зарубежных. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками в тексте.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Общая характеристика больных и методов исследования.

За период 1999-2004 год совместно с сотрудниками медицинского исследовательского центр «Иммункулус» было обследовано 50 больных с диагнозом фокальная эпилепсия височной доли. Возраст больных колебался от 16 до 57 лет, (М = 29,6 ± 11,7). Мужчины составили 38% (19 человек), женщины – 62% (31 человека). Продолжительность заболевания составляла от нескольких месяцев при впервые диагностированной эпилепсии до 32 лет (М = 12,4 ± 8,6), наиболее часто больные имели заболевание длительностью более пяти лет. Контрольную группу составили 119 клинически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту.

С 1999 по 2005 год совместно с сотрудниками института нейрохирургии им. Бурденко был прооперирован 31 пациент с диагнозом фокальная фармакорезистентная эпилепсия. Сроки послеоперационного наблюдения составляли 1-6 лет. Возраст оперированных больных был от 15 до 69 лет (28,2 ± 12,2). Среди пациентов – 13 женщин, 18 мужчин. Средний возраст возникновения припадков был 13,6 лет. Длительность эпилепсии составила 14,7. Симптоматическая фокальная эпилепсия была диагностирована у 24 пациентов (77%), криптогенная фокальная эпилепсия – у 7 (23%), медио-базальная эпилепсия – у 16 пациентов (52%), неокортикальная височная эпилепсия – у 1 больного (3%), мультилобарная эпилепсия – в 9 (29%), мультифокальная - в 5 случаях (16%).

В работе использовались следующие методы исследования.

Всем больным проводилось клинико-неврологическое обследование по общепринятой схеме (, 1988). Осуществлялся детальный сбор анамнеза у больных и их родственников. Тип приступов определялся согласно Международной классификации эпилептических приступов (1981). Диагноз эпилепсии ставился в соответствии с Международной классификацией эпилепсии (ILAE 1989, 2001). Тяжесть эпилептических приступов оценивалась по Национальной Госпитальной шкале NHS3.

Фармакорезистентность считалась установленной, если у пациента сохранялись приступы, несмотря на применение двух последовательных схем монотерапии препаратами первого ряда в максимально переносимых дозах и с соответствующими концентрациями в плазме крови, а также, политерапии как минимум двумя препаратами первого ряда или одним из новых препаратов в максимально переносимых дозах. Такие пациенты рассматривались как потенциальные кандидаты на хирургическое лечение (Engel J., 1992, 2000).

Комплекс нейрофизиологических методов включал ЭЭГ с функциональными пробами, запись ЭЭГ сна (14 человек), ЭЭГ после депривации сна, видео-ЭЭГ мониторинг (3 больным); компьютерную, магнитно-резонансную томографию, МР-спектроскопию. Запись ЭЭГ велась на универсальном нейрофизиологическом компьютерном электроэнцефалографе «МБН-Нейрокартограф» (Россия). Использовали основную международную систему отведений ЭЭГ 10-20.

В условиях нейрохирургического стационара, в рамках предоперационного обследования использовали инвазивные методы: интраоперационную электрокортикографию (ЭкоГ); 9 больным с нечеткой локализацией эпилептогенной зоны проводилась имплантация внутримозговых электродов; 17 больным проводился тест Wada.

Количественное определение сывороточной иммунореактивности антител (АТ1 и АИАТ2) к белкам нервной ткани S100, GFAP, MP65, NGF и нейромедиаторам глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину проводилось с помощью иммуноферментного метода ЭЛИ-Н-Тест и одноименных тест-наборов, производства МИЦ «Иммункулус» (Россия).

Исследование показателей качества жизни проводилось с использованием опросников по качеству жизни QOLIE-31 (Cramer J. A., 1998) и визуальной аналоговой шкалы.

Оценку результатов хирургического лечения проводили согласно Engel J. (1993), выделяя следующие классы послеоперационного исхода: Класс I – пациенты, у которых не наблюдались инвалидизирующих приступов, исключая ранний послеоперационный период; IA – полное освобождение от приступов с момента операции; IB – только простые (не инвалидизирующие), парциальные припадки с момента операции; IC – несколько инвалидизирующих припадков после операции, но освобождение от инвалидизирующих припадков в последующий период длительностью не менее 2-х лет; ID – генерализованные судорожные припадки, возникающие только при прекращении приема ПЭП. Класс II – пациенты, у которых после операции отмечаются редкие инвалидизирующие приступы ("почти освобождение от приступов"); IIA – освобождение от инвалидизирующих приступов в первое время после операции, но возобновление в последующем и наличие редких приступов в настоящее время; IIB – редкие инвалидизирующие приступы, возобновившиеся с момента операции; IIC – частые инвалидизирующие приступы в раннем послеоперационном периоде, значительно урежавшиеся в последующие 2 года; IID – только ночные приступы. Класс III имели пациенты, у которых после операции отмечалось заслуживающее внимания улучшение (сокращение числа приступов, улучшение когнитивных функций и качества жизни). IIIA – заслуживающее внимания сокращение приступов; IIIB – у больных наблюдаются длительные интервалы без приступов, составляющие больше чем половину последующего периода, но < 2 лет. Класс IV присваивался пациентам, у которых после операции отмечалось урежение приступов, однако не имелось улучшения, заслуживающего внимания. IVA – существенное сокращение приступа; IVB – незаметное изменение состояния и IVC – ухудшение приступов (в нашей работе таких больных не встречалось).

Анализ полученных показателей проводился с помощью пакета программ «SPSS for Windows» и «STATISTICA» с обработкой материала с помощью методов вариационной статистики. При сравнении более двух групп использовали поправку Бонферрони. При сравнении непараметрических данных использовали c2-тест и тест Манна-Уитни. При исследовании потенциальной связи между параметрическими факторами использовали коэффициент корреляции Пирсона, а между непараметрическими данными – коэффициент корреляции Спирмена-Кендалла. Для оценки степени разброса показателей использовался тест Фишера. Для оценки характера изменений уровней антител к белкам и нейромедиаторам использовался кластерный анализ. При помощи статистической программы ««STATISTICA»» все значения уровней антител были разделены на 3 кластера с коэффициентом достоверности р = 0,0000001. I кластер - с высокими показателями реактивности антител, II кластер со средними показателями и III кластер – с низкими показателями реактивности.

Результаты исследования и их обсуждение

Антитела к белкам нервной ткани определялись в сыворотке крови 50 больных с фокальной эпилепсией височной доли. Из них симптоматическая эпилепсия была диагностирована у 39 пациентов (78%), криптогенная эпилепсия – у 11 (22%), медио-базальная эпилепсия – у 31 пациентов (62%), неокортикальная эпилепсия – у 19 (38%). Среди пациентов с мезиальной височной эпилепсией (МВЭ) криптогенная эпилепсия была диагностирована у 6 человек (19,35%), симптоматическая эпилепсия – у 25 (80,65%); из них у 6 больных - МВЭ с гиппокампальным склерозом (24%), у остальных - МВЭ, обусловленной специфической этиологией. Среди пациентов с неокортикальной эпилепсией 7 человек (36,8%) с мультилобарной (4- височно-теменной и 3 – с лобно-височной) эпилепсией и 12 (63,2%) с височной эпилепсией.