Клинические и нейро-иммунологические аспекты фармакорезистентной эпилепсии (стр. 1 )

На правах рукописи

ЛУСНИКОВА Ия Владимировна

КЛИНИЧЕСКИЕ И НЕЙРО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОЙ ЭПИЛЕПСИИ

14.00.13 – нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Профессор, д. м.н. Гехт Алла Борисовна

Научный консультант:

Профессор, д. м.н.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Российский государственный медицинский университет

Доктор медицинских наук, профессор

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.

Ведущее учреждение:

Московская Медицинская Академия им.

Защита состоится 29 сентября 2008 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

(117997, Москва, ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу:

Автореферат разослан «28» августа 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы

Заболеваемость эпилепсией составляет 50-70 человек на 100000 населения, распространенность – 5-10 человек на 1000 (Hauser W. A., 1995; Kwan P., Brodi M., 2000). У 70% пациентов удается добиться ремиссии или снижения частоты приступов (, 2000; Brodi M., 2004). Однако остается значительная группа больных (до 30%) с фармакорезистентными формами эпилепсии, требующая особого внимания в терапевтическом и диагностическом плане. Более того, до 70% больных височной эпилепсией становятся резистентными к терапии (Engel J., 1994; Wolf P., 1994).

Кроме влияния непосредственно на здоровье, стойкие эпилептические приступы имеют психосоциальные, поведенческие и когнитивные последствия, приводят к инвалидизации и социальной дезадаптации и изоляции больных (, , 2002, 2003; , 2004; , 2003; Cramer J., 2003; Devinsky O., 1999). У пациента с частыми и трудно курабельными эпилептическими припадками фармакорезистентность должна быть предположена и проверена для исключения ненужных задержек возможного хирургического лечения эпилепсии, т. к. наилучшие результаты бывают при проведении операции в срок до двух лет от начала заболевания (Bourgeois B., 1994; Dam M., 1996; Kellet M. N., 1997; Lee J. H. et al., 1997; Silander H. C. et al., 1997; Willie E., 2000; Weibe S., 2001). Результат хирургического лечения зависит от локализации эпилептогенного очага и наличия или отсутствия структурного дефекта. Более благоприятный прогноз отмечается у больных с медиальным темпоральным склерозом, высокодифференцированными глиомами височной доли или развивающимися опухолями. При медиобазалъной височной эпилепсии доля ремиссий в результате хирургического лечения достигает 80% (Wieser H. G. et al., 1993, 1998; Background A., 2000). У пациентов с неокортикальным эпилептогенным фокусом позитивный результат не превышает 30-40% (Dam М., 1996; Lee J. H. et al., 1997; Salanova V., 1999; Willie E., 2000). Исход лечения пациентов с экстратемпоральными очагами также менее удачный (30-50%), а наихудший – у больных с кортикальными дисплазиями.

Возможности прогнозирования течения эпилепсии, эффектов медикаментозного и хирургического лечения труднокурабельных и фармакорезистентных эпилепсий, является одной из наиболее актуальных задач современной неврологии (, , 2000; Cockerell O., 1995; Hacere B. et al, 1995; Kwan M. D., Brodi M., 2000). В литературе широко обсуждается роль иммунных механизмов в патогенезе эпилепсии (Aarli А., 1992, 2000; Kanemoto Н., 2000; Eriksson K., 2001). Иммунологические аспекты эпилепсии не ограничиваются иммунодепрессивным действием некоторых противоэпилептических препаратов, а также включают патогенетическую роль иммунных нарушений, исследования связи между иммунными расстройствами и течением заболевания, формой эпилепсии и возможностью прогноза течения заболевания (Aarli А., 1992, 1993). В связи с этим изучение и оценка иммуно-биохимических нарушений у больных эпилепсией представляется весьма важным.

Цель работы

Изучить клинические, неврологические, нейрофизиологические и иммунологические изменения у больных фокальной эпилепсией и на основании этих параметров разработать критерии прогноза фармакорезистентности и уточнить тактику послеоперационного ведения больных.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-неврологические и нейрофизиологические особенности больных фармакорезистентной фокальной эпилепсией в динамике (до и в разные периоды после хирургического лечения).

2. Оценить зависимость изменений естественных нейротропных аутоантител к белкам S100b, GFAP, MP65, NGF и нейромедиаторам глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину при фокальной эпилепсии от локализации патологического очага, длительности заболевания, тяжести и частоты припадков, характера терапии.

3. Оценить прогностическую значимость изменения уровней естественных антител первого и второго порядка (АТ1 и АИАТ2) к белкам нервной ткани и нейромедиаторам.

4.Оценить результаты хирургического лечения и качество жизни больных фармакорезистентной фокальной эпилепсией в послеоперационном периоде для определения тактики послеоперационного ведения больных.

Научная новизна

1. Впервые проведено изучение иммуно-биохимических сдвигов у больных эпилепсией с помощью метода ЭЛИ-Н-Тест ( и др., 2007) путем определения сывороточной иммунореактивности к белкам S100b, GFAP, MP65, NGF и нейромедиаторам глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину. Выявлены особенности сдвигов иммунореактивности антител к данным белкам и нейромедиаторам у больных эпилепсией в виде увеличения разброса показателей иммунореактивности при тенденции к снижению уровней аутоантител, что свидетельствует о неоднородности данной группы с точки зрения молекулярных механизмов развития причины возникновения эпилептических приступов и фармакорезистентности.

2. Выявлены корреляции между сывороточным содержанием естественных аутоантител и синдромом эпилепсии, тяжестью и частотой припадков, наличием в анамнезе серий эпилептических приступов, длительностью заболевания и ответом на противоэпилептическую терапию. Полученные данные легли в основу разработанных прогностических иммунологических критериев течения заболевания. Выявлена высокая специфичность повышения уровня сывороточной иммунореактивности к белкам S100b, GFAP, MP65 и NGF у больных эпилепсией с неблагоприятным прогнозом контроля над припадками, что позволяет в более короткие сроки заподозрить у больного эпилепсией фармакорезистентную форму течения заболевания и сократить предоперационный период, способствуя улучшению исхода хирургического лечения.

3. Проведена оценка эффективности хирургического лечения с точки зрения качества жизни пациентов и социальной адаптации. Проведено комплексное клинико-нейрофизологическое исследование пациентов после хирургического вмешательства с оценкой и разработкой тактики послеоперационного ведения больных.

4. Выявлены факторы, влияющие на возможное возобновление приступов после оперативного вмешательства. Показано, что наличие в анамнезе медикаментозной ремиссии, односторонняя эпилептиформная активность на ЭЭГ у больных – кандидатов для хирургического лечения являются прогностически благоприятными факторами, а возобновление неспровоцированных парциальных эпилептических приступов в первые недели после операции ухудшают дальнейший прогноз течения заболевания.

5. Впервые оценено качество жизни больных, перенесших хирургическое лечение эпилепсии в дооперационном периоде и в сроки 1, 6 и 12 месяцев после операции по шкале QOLIE - 31 и опроснику “Визуальная аналоговая шкала”. Показана зависимость качества жизни больных, перенесших хирургическое лечение, от класса послеоперационного исхода. Выявлено достоверное улучшение качества жизни в разные сроки после хирургического лечения по сравнению с дооперационным уровнем. Выявлено снижение качества жизни через 6 месяцев после операции (по сравнению с уровнем качества жизни через 1 месяц после операции), более выраженное в группах больных, с сохраняющимися после операции припадками. Вероятно, это объясняется возобновлением или учащением приступов в раннем послеоперационном периоде, в большинстве случаев обусловленное самостоятельной отменой терапии, а также феноменом «ожидания результатов после операции».

Практическая значимость работы

Исследование иммунологических нарушений выявило новые данные о патогенезе эпилепсии, касающиеся вовлеченности в процесс иммунной системы. Показано, что иммунологические показатели больных эпилепсией могут использоваться для прогноза течения заболевания и подбора адекватной терапии. Выявлено достоверное увеличение уровня антител к белкам S100b, GFAP, MP65, NGF у пациентов с неблагоприятным прогнозом контроля над припадками. Прогноз фармакорезистентности в более ранние от начала заболевания сроки может позволить сократить время предоперационного периода, и тем самым, способствовать улучшению исхода хирургического лечения и повышению качества жизни пациентов.

Исследование качества жизни по шкале QOLIE-31 и опроснику “Визуальная аналоговая шкала” больных, перенесших хирургическое лечение, в пред - и послеоперационном периоде выявило улучшение качества жизни в разные сроки после операции и зависимость улучшения от класса послеоперационного исхода эпилепсии. Исследование качества жизни по субшкалам позволило уточнить степень вовлеченности различных сфер жизни больного и внести дополнительные критерии оценки качества жизни больных после хирургического лечения.

Анализ анамнестических данных, клинико-нейрофизиологических характеристик больных фармакорезистентной эпилепсией в предоперационном и послеоперационном периодах позволил выявить ряд факторов, важных для прогноза возобновления приступов. Предложены пути предотвращения рецидивирования приступов.