Клинические и нейро-иммунологические аспекты фармакорезистентной эпилепсии (стр. 3 )

У больных с симптоматической фокальной эпилепсией по данным МРТ, а также данным гистологического исследования (у больных, перенесших хирургическое лечение эпилепсии) были выявлены следующие этиологические факторы: гиппокампальный склероз – 6 больных (15,39%), мезенхимальная гетеротопия – 1(2,56%), киста – 4 (10,26%), сосудистая мальформация в парагиппокампальной области – 1 (2,56%), ишемические изменения в медиобазальных отделах – 5 (12,82%), посттравматические изменения височной доли – 6 (15,39%), глиальные опухоли – 6 (15,39%), глиоз – 8 (20,51%), гипоплазия височной доли - 2 человека (5,12%).

При клиническом осмотре простые парциальные припадки наблюдались у 3 больных (6%), сложные парциальные - у 9 больных (18%), сочетание простых парциальных припадков с вторично генерализованными припадками – у 6 больных (12%), сочетание сложных парциальных припадков с вторично генерализованными – у 17 больных (34%), сочетание простых и сложных парциальных припадков – у 3 больных (6%) и сочетание простых и сложных парциальных припадков с вторично генерализованными – у 12 больных (24%). Частота приступов составляла от 1-2 в год (у 10 человек (20%)) до ежедневных (у 15 человек (30%)). У 3 (6%) больных приступы имели серийное течение. Серии эпиприпадков в анамнезе наблюдались у 29 человек (58%).

Клинически наблюдались следующие виды приступов: простые парциальные вегетативно-висцеральные припадки в виде ощущения дискомфорта, поднимающегося из эпигастральной области, сопровождающиеся тошнотой или метеоризмом, или изменением цвета лица – у 9 человек; сенсорные обонятельные и обонятельно-вкусовые припадки - у 4 человек, слуховые галлюцинации (ощущение шума, звона или музыки) - у 4 человек, зрительные галлюцинации - у 2 человек, приступы несистемного головокружения - у 3 человек, соматосенсорные припадки - у 2 человек; моторные клонические припадки - у 1 человека, адверсивные с поворотом головы и глаз - у 1 больного; с нарушением психических функций: de ja vu – у 6 человек, деперсонализации – у 5 человек. Сложные парциальные припадки: диалептические, с широко раскрытыми глазами, с длительной постиктальной спутанностью - у 25 человека; начинающиеся с «замирания», с последующими ороалиментарными автоматизмами - у 7 больных, с последующими жестовыми автоматизмами (потирание носа, потирание руки) - у 4 человек; сложные парциальные припадки с дистоническими постуральными феноменами - у 6 человек, короткие сложные парциальные припадки с жестовыми автоматизмами, с короткой послеприступной спутанностью - у 2 человек; сложные парциальные припадки, начинающиеся с вегетативно-висцерального простого парциального припадка - у 2 человек; сложные парциальные припадки, начинающиеся с сенсорного простого парциального припадка - у 7 человек. Вторично-генерализованные припадки начинались с простых парциальных припадков - у 19 человек, со сложного парциального припадка - у 25 человек, с быстрой вторичной генерализацией - у 1 человека.

У пациентов с мезиальной височной эпилепсией преобладали простые парциальные вегетативно-висцеральные припадки в виде ощущения дискомфорта, поднимающегося из эпигастральной области, сложные парциальные диалептические припадки с широко раскрытыми глазами, с длительной постиктальной спутанностью с или без вторичной генерализации. У больных с неокортикальной височной эпилепсией преобладали слуховые галлюцинации, вестибулярные простые парциальные припадки и сложные парциальные припадки, начинающиеся с сенсорного простого парциального припадка.

На момент исследования 47 больных (94%) принимали противосудорожную терапию: 27 – монотерапию, 20 – политерапию (двумя препаратами). У 3 больных (6%), не принимавших ПЭП, диагноз эпилепсии был поставлен впервые. Содержание антител определялось в начале терапии, до достижения оптимальных уровней препаратов, способных оказывать влияние на иммунные процессы.

Антитела к нейромедиаторам (глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину) определялись у 41 больного с фокальной эпилепсией височной доли. Средний возраст больных составил 29,5 ± 11,4 года, длительность эпилепсии 13,2±8,3 лет, длительность терапии 9,8±8,3 лет. Женщины составляли 63,4% (26 человек), мужчины – 36,5% (n = 15). Симптоматическая фокальная эпилепсия была диагностирована у 30 пациентов (73,1%), криптогенная фокальная эпилепсия – у 11 (26,8%). У 18 пациентов (43,9%) был поставлен диагноз медио-базальной эпилепсии, у 23 (56,1%) – неокортикальной эпилепсии.

За норму принимали значения иммунореактивности ауто-АТ от 80 до 140 У. Е., индекс иммунореактивности АТ1/АИАТ2 от 0,8 до 1,2 (Роletaev А. В. et al., 2000). Пациенты с генерализованной активацией гуморального иммунитета (с повышением иммунореактивности ауто-АТ к суммарной фракции фосфолипидов мозга, АТ к двуспиральной ДНК и АТ к анионным цитоплазматическим антигенам нейтрофилов) из исследования исключались.

В процессе длительного наблюдения все больные были разделены на 4 группы: I группа – ремиссия (15 человек); II группа – больные с более 50% уменьшением частоты приступов на фоне адекватной противосудорожной терапии (16 человек); III группа – пациенты с уменьшением частоты приступов менее чем на 50% (8 пациентов); IV группа – фармакорезистентные больные (11 больных), из них 9 пациентов стали кандидатами для хирургического лечения. Отмечалось достоверное различие IV группы от II, III и тенденция отличия от I группы по составу больных с мезиальной височной эпилепсией и неокортикальной эпилепсией (р2-4=0,008; р3-4=0,009 и р1-4=0,08).

При сравнении группы эпилепсии с группой контроля было выявлено достоверное (р<0,000001) увеличение степени разброса показателей сывороточного содержания всех антител к белкам нервной ткани при общей тенденции к снижению, что свидетельствует о неоднородности данной группы с точки зрения молекулярных механизмов развития причины возникновения эпилептических приступов и фармакорезистентности. Больные достоверно отличались от контрольной группы по уровню почти всех антител (АТ1 и АИАТ2 к S100b (Р=0,037 и P=0,003 соответственно), АИАТ2 к GFAP(Р=0,007), АТ1 и АИАТ2 к МР65(Р=0,0001 и Р=0,001 соответственно), АТ1 к NGF(P=0,014)), что хорошо соотносится с данными (1997), , (1999), Petlova J. (2000), Levit (1999), Wiend H.(2001), Lang (2003).

Выявлялась достоверная связь возрастания сывороточного уровня АТ1 и АИАТ2 к S100b, АТ1 GFAP, АИАТ2 к МР65, АТ1 и АТАТ2 к NGF с увеличением длительности эпилепсии. Отсутствовала зависимость уровней антител к белкам S100b, GFAP, MP65 и NGF от характера противоэпилептической терапии. Полученные данные позволяют предполагать, что влияние длительности заболевания на уровень антител связано с участием данных белков в механизмах аберрантной пластичности, как одного из основных механизмов развития эпилепсии. Эти результаты согласуются с данными Mantegazza (2002).

При сравнении групп больных с последующей ремиссией и с сохраняющимися припадками достоверно более высокий уровень антител выявлялся у пациентов, у которых не удалось достичь полного контроля над припадками: АТ1 S100b (р=0,037), АИАТ2 S100b (р=0,023), АТ1 GFAP (р=0,05), АИАТ2 МР65 (р=0,049), АТ1 NGF (р=0,027), АИАТ2 NGF (р=0,026). По степени разброса показателей антител данные группы не различались, однако, каждая из этих групп достоверно отличалась большей степенью разброса показателей антител от группы контроля по всем антителам (р≤0,01).

При сравнении групп больных эпилепсией в зависимости от степени ответа на противоэпилептическую терапию между собой, было выявлено достоверное различие данных групп по степени разброса показателей уровней антител к определявшимся нами белкам.

Рис.1: Уровень АТ1 к белку S100b в группах больных эпилепсией с различным последующим исходом.

I группа (ремиссия) отличалась от II группы (> 50% уменьшение частоты припадков) по АИАТ2 к МР65 (р=0,002) и NGF (р=0,02) (больший разброс отмечался в группе больных с последующей ремиссией); от IV группы («без эффекта») по всем антителам, кроме АИАТ2 к МР65 (р≤0,01) (больший разброс отмечался в группе фармакорезистентных больных).

II группа (> 50% уменьшение частоты припадков) отличалась от III группы (<50% уменьшение частоты припадков) по всем антителам, кроме АТ1 к МР65 (р≤0,01), от IV группы («без эффекта») по всем АТ1 и АИАТ2 (р≤0,001) (больший разброс отмечался в III и IV группах).

III (<50% уменьшение частоты припадков) и IV(«без эффекта») между собой по степени разброса показателей уровней антител достоверно не различались.

Все группы достоверно отличались от контрольной группы как по уровню, так и по степени разброса изученных иммунологических показателей. По уровню реактивности наименьшее отличие от контрольной группы было выявлено по АТ1 к GFAP (все группы, кроме I, достоверно не отличались от группы контроля), уровень реактивности АИАТ2 к NGF не отличался от контрольной группы у II и IV групп пациентов, и не было отличия IV группы от группы контроля по уровню реактивности АТ1 к S100b. По степени разброса все группы, кроме II (> 50% уменьшение частоты припадков) отличались от группы контроля (р≤0,01). Наибольший разброс показателей реактивности был выявлен в I (ремиссия) и IV (фармакорезистентные больные) группах эпилепсии. Это может указывать на наличие различных механизмов реализации пластичности мозга у больных эпидепсией.

С помощью кластерного анализа было выявлено, что наиболее высокие уровни АТ1 и АИАТ2 к изучавшимся белкам были характерны для фармакорезистентных пациентов, что согласуется с данными Giometto (1998), Petlola J.(2000). Максимальный процент фармакорезистентных больных или больных с труднокурабельными припадками был представлен в кластерах высоких показателей антител, а пациенты с последующей ремиссией преобладали в кластерах низких показателей антител.

По уровню антител к S100b в I кластере фармакорезистентные больные составили 70% (рI-II<0,05), больные с сохраняющимися припадками составили 90%, а в III кластере – только 50% (рI-III=0,014), также в I кластере преобладали пациенты с вторичной генерализацией припадков (рI-II=0,022). Сходные результаты были получены и при кластерном анализе уровней антител к другим белкам. Кластеры АТ1 и АИАТ2 к белку GFAP, белку МР65, белку NGF и ко всем четырем белкам достоверно отличались по исходу эпилепсии. В I кластере антител к GFAP преобладали фармакорезистентные больные (63,6% фармакорезистентных пациентов, относящихся к III и IV группам исхода; 45,5% - больные «без эффекта»), во II кластере фармакорезистентные больные составили 24%.