Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами (стр. 2 )

Небольшой собственный опыт убеждает нас в целесообразности применения флударабина в сочетании с циклофосфамидом при рефрактерных формах НХЛ [27]. В исследование было включено 17 больных с НХЛ (ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов, диффузная В–крупноклеточная лимфома, В–клеточный пролимфоцитарный лейкоз, фолликулярная лимфома 1 и 2 типов, лимфоплазмоцитарная лимфома) в возрасте от 45 до 70 лет с выраженной генерализацией опухолевого процесса (IV ст., при ХЛЛ классификация K. Rai) и рефрактерных к предшествующей ХТ. Больные разделены на 2 группы: 1 группа – 11 пациентов, которые получали представленную выше программу FluCyD (от 2 до 6 курсов с интервалом 4 недели); 2 группа – 6 больных, которым флударабин назначался в виде монотерапии (25 мг/м2 5 дней от 2 до 6 циклов). Контрольную группу составили 19 химиорезистентных больных с НХЛ IV ст. (с такими же гистологическими вариантами), которым проводилось лечение по стандартной программе CHOP. Оценка противоопухолевого ответа осуществлялась согласно общепринятым международным критериям. Полная ремиссия: отсутствие любых признаков лимфомы в течение 1 месяца после констатации первичной ПР. Частичная ремиссия: уменьшение размеров опухолевого образования, наибольшего до начала лечения, более чем на 50% (при измерении двух диаметров) при отсутствии появления (увеличения) других опухолевых образований. Менее чем частичная ремиссия: уменьшение размеров опухолевого образования, наибольшего до начала лечения, менее чем на 50%. Стабилизация заболевания: отсутствие изменений размеров опухолевых образований. Прогрессирование заболевания: появление новых опухолевых образований или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований более чем на 25%, или появление (возобновление) В–симптомов до истечения 3 мес после констатации стабилизации заболевания или ремиссии. Рецидив: появление новых опухолевых образований или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований более чем на 25%, или появление (возобновление) В–симптомов по прошествии 3 мес после констатации стабилизации заболевания или ремиссии.

При применении программы FluCyD отчетливый положительный ответ получен у 8 (72,7%) больных. При этом ПР удалось достичь у 3 (37,5%), ЧР – у 3 (37,5%) и менее чем частичную – у 2 (25%) больных. Ме полной ремиссии на момент обсчета результатов исследования составила 8 мес, частичной – 4 мес, менее чем частичной – 2 и 3 мес. Еще у 2 (28,6%) больных, получивших 2 курса лечения, наблюдалась стабилизация заболевания. Лишь у одного пациента с диффузной В–крупноклеточной лимфомой лечение оказалось неэффективным. Гематологическая токсичность (III ст. миелосупрессии по критериям ВОЗ) зарегистрирована у 4 (36%) больных. Инфекционные осложнения отмечены у 5 (45%) больных (у 2 – herpes zoster, у 2 – острый бронхит с субфебрильной температурой и у 1 больного через 2 недели после курса наблюдалось развитие вирусного гепатита В). При оценке эффективности монотерапии флударабином ответ зарегистрирован у 4 (66,6%) больных, причем у 2 (33,3%) больных достигнута ПР и у 2 (33,3%) – ЧР (продолжительность ремиссий от 4 до 12 мес). У 2 (33,3%) пациентов отмечена стабилизация заболевания. У всех больных на фоне курсов отмечалась нейтропения (III ст.), а у 4 (66,6%) – тромбоцитопения (III ст.). В контрольной группе больных, получавших только схему CHOP, частота ответа составила 53%. У 1 (5%) пациента достигнута ПР, у 9 (48%) – ЧР (Ме 4,6 мес). У 5 (26%) больных наблюдалась стабилизация патологического процесса и у 4 (21%) лечение оказалось неэффективным. Трем больным в связи с отсутствием эффекта, что выражалось в сохранении у них остаточных опухолевых масс, дополнительно была назначена локальная g–терапия. При этом удалось у 1 больного добиться развития ПР длительностью 12 мес и у 2–х – ЧР продолжительностью 4 и 6 мес.

Таким образом, наши данные подтверждают высокую эффективность флударабина при лечении больных НХЛ, рефрактерных к предшествующей ХТ, однако более результативна программа FluCyD, которая характеризуется отчетливой противоопухолевой активностью и в целом превышает эффективность как монотерапии флударабином, так и стандартного протокола CHOP.

Некоторые исследователи пытались получить более высокий показатель ремиссии за счет добавления к этой комбинации третьего цитостатического препарата. Например, G. Santini et al. [28] приводят результаты лечения 53 больных с рецидивирующими НХЛ НСЗ. 22 пациента получали 3–х дневную комбинацию флударабина с циклофосфамидом (FLU/CY), а 31 – дополнительно митоксантрон 10 мг/м2 1 день (FLU/CY/MITO). Оба режима оказались эффективны, но различий в частоте достижения полных и частичных ремиссий не выявлено: ПР 58%, ЧР 30%. Однако следует отметить, что при применении FLU/CY/MITO полную ремиссию удалось достичь у 60% больных с фолликулярной лимфомой и у 40% больных с лимфомой из клеток мантийной зоны (из группы пациентов с плохим прогнозом). Необходимо подчеркнуть, что сложность достижения первой ПР и ее сохранения на протяжении относительно продолжительного периода времени является одной из терапевтических проблем при фолликулярной лимфоме [3,29]. Поэтому сообщения по использованию сочетания флударабина с митоксантроном являются вполне обнадеживающими. Результативность такого сочетания превышает 90%, а ПР удается получить в 56–67%. Большое количество работ при фолликулярных лимфомах посвящено FMD–режиму (флударабин 20–25 мг/м2 1–3 дни, митоксантрон 8–12 мг/м2 1 день, дексаметазон 20 мг/м2 1–5 дни или преднизолон 40 мг/м2 1–5 дни), применение которого позволяет получить до 94% ответов (47% ПР, причем часть больных PCR–негативные), даже у пациентов, леченных ранее интенсивной ХТ [30]. А при применении данного протокола в качестве терапии I линии частота достижения ПР оказалась еще выше (79%) при общем ответе 95% [31,32]. Чрезвычайно важно обратить внимание на то, что при достижении ПР в 82% случаев регистрировались молекулярные ремиссии и в 84% ПР сохранялись в течение 2–х лет. Из побочных эффектов данной комбинации авторы отметили лишь оппортунистические инфекции. D. D. Wilder et al. [32] считают схему FMD альтернативной программе CHOP при лечении больных с фолликулярной лимфомой и высокой опухолевой массой.

Существуют и другие сочетания. Так, убедительные результаты получены при лечении рецидивирующих, рефрактерных, высокоагрессивных и прогностически неблагоприятных форм НХЛ комбинацией флударабина с цисплатиной и цитарабином. Многие авторы рассматривают эту комбинацию в данных ситуациях в качестве Salvage–терапии (терапии спасения). J. F. Seymour et al. [33] применили ее у 45 больных, у 85% которых была диагностирована диффузная В–крупнокеточная или иммунобластная лимфома, а у 18% – лимфома из клеток мантийной зоны. Общий ответ составил 48% (ПР 7%, ЧР 41%). Но наиболее чувствительными оказались пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны по сравнению с другими гистологическими вариантами (88% против 39%). Актуариальная 2–х летняя выживаемость в целом составила 20±6%, а при НХЛ зоны мантии – 50±18%. Авторы делают вывод об эффективности данной комбинации при НХЛ, но предпочтительнее – лимфомы из клеток мантийной зоны. Небезынтересно представить программу FLUDAP, содержащую флударабин, дексаметазон, цитозар и цисплатину. J. A. Child et al. [34] сообщили о ее эффективности при рецидивирующих и рефрактерных формах агрессивных НХЛ. В исследование было включено 33 пациента, у 73% из которых зарегистрирована рефрактерность к ранее проводимой ХТ и большинство из них находились в продвинутых стадиях заболевания. У 13 больных получен ответ (у 5 – ПР, у 3 – хорошая частичная ремиссия и у 5 – ЧР). Всем больным в последующем произведена трансплантация костного мозга. Еще более эффективной при лечении НХЛ оказалась комбинация MIFAP, включающая введение флударабина (15 мг/м 2 в течение 12 часов 1–4 дни), цитарабина (50 мг/м2 инфузии до 22 часов 1–4 дни), цисплатины (25 или 30 мг/м2 суточные инфузии 1–4 дни) и митоксантрона (4 мг/м2 2–5 дни). Общий ответ при назначении этой схемы, по данным M. Hanel et al. [35], которые также считают ее Salvage–терапией, получен в 61%, при этом у 28% больных достигнута ПР и у 33% – ЧР. 3–летняя свободная от неудач лечения выживаемость составила 40%, общая – 60%.

В течение последних лет появились многочисленные сообщения по изучению эффективности сочетания флударабина с идарубицином, обладающего рядом уникальных фармакологических свойств. В 1997 году F. Coracciolo et al. [36] опубликовали результаты пилотного исследования, в котором при индолентных лимфомах НСЗ была изучена эффективность комбинации флударабина с идарубицином и преднизолоном (FLIDA). Общий ответ, по их данным, составил 93,8% (ПР 43,8%, ЧР 50%). P. L. Zinzani et al. в течение 3 лет использовали такую комбинацию [37–40] и в 2000 г. опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного исследования по сопоставлению эффективности монотерапии флударабином и схемы Flu–ID (флударабин 25 мг/м2 1–3 дни, идарубицин 12 мг/м2 в 1–й день) при индолентных лимфомах II–IV ст. и лимфоме из клеток мантийной зоны. В исследование были включены 199 больных в возрасте 25–65 лет с впервые выявленным заболеванием, 101 из которых получили монотерапию флударабином, а 98 – Flu–ID (по 6 курсов). Показано, что оба режима высокоэффективны, но видимых различий в частоте наступления полных и частичных ремиссий не выявлено. Так, в группе больных, получавших флударабин, частота ПР составила 47%, а ЧР – 37%, в Flu–ID– группе – 39% и 42% соответственно. Однако анализ результативности в зависимости от морфологического варианта лимфомы позволил доказать большую эффективность флударабина по сравнению с FLU–ID–режимом в лечении фолликулярных лимфом (60% и 40%), но меньшую при других вариантах лимфом (при лимфоме из малых лимфоцитов 29% против 43%, при иммуноцитоме 23% и 38 соответственно) за исключением лимфомы из клеток мантийной зоны, при которой различия были не существенными. Между тем отдаленные результаты в группах больных оказались не сопоставимы, так как ПР были более стойкими при использовании комбинации FLU–ID. Кроме того, при Ме наблюдения 19 мес ПР в группе больных, получивших только флударабин, сохранилась в 62%, а в группе Flu–ID – в 84%. Значимых различий в токсичности обоих протоколов не выявлено. Миелосупрессия с развитием III–IV ст. угнетения кроветворения обнаружена у 8,7% больных, получавших флударабин и у 7,7% – FLU–ID. Авторы приходят к выводу о целесообразности использования комбинации Flu–ID при индолентных лимфомах, что позволяет увеличить длительность полной ремиссии. Особенно эффективна данная комбинация при лимфоме из малых лимфоцитов и иммуноцитоме. Что касается НХЛ зоны мантии, то, как известно, она характеризуется агрессивным течением и несмотря на высокий показатель ответа (50–70%) на различные химиотерапевтические режимы, у всех больных быстро наступает прогрессия заболевания, а Ме выживаемости не превышает 3 лет [41]. Между тем применение флударабина оказалось весьма перспективным. Однако уже во II фазе клинических испытаний D. Decaudin et al. [42] убедительно показали, что при монотерапии флударабином лишь у 33% больных удается получить частичный ответ продолжительностью 4–8 мес. Вместе с тем комбинация флударабина с циклофосфамидом высоко эффективна как у больных de novo, так и при рецидиве или рефрактерных формах лимфомы из клеток мантийной зоны. Терапевтический ответ при применении данной комбинации препаратов, по результатам работы B. J. Cohen et al. [43], составил 63% (ПР 30%, ЧР 33%), а общая выживаемость – 17,5 мес. У больных, ранее нелеченных, показатель ответа достиг 100% (ПР 70%), а выживаемость 42,3 мес.