Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами (стр. 1 )

Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами

Профессор , профессор

Российский НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ РФ, Санкт-Петербург

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных опухолей, отличающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. Они составляют около 2% всех регистрируемых злокачественных опухолей. В течение последних 20 лет ежегодный прирост заболеваемости НХЛ в США и Европе колеблется от 4 до 7% [1].

Для лечения НХЛ применяются все виды противоопухолевой терапии. Следует отметить, что опухоли низкой степени злокачественности (НСЗ) характеризуются медленным прогрессированием, длительной выживаемостью, низкой пролиферативной активностью клеток и поэтому лишь умеренной чувствительностью к химиотерапии (ХТ). Лечение их является сложной проблемой, а терапевтические результаты нельзя считать удовлетворительными. Стандартные методы терапии весьма редко вызывают полную ремиссию, а излечивающей терапии для большинства форм нет [2,3]. Комбинированные схемы ХТ, увеличив число полных ремиссий (ПР), не дали значительного увеличения продолжительности жизни больных. Медиана (Ме) выживаемости для больных с НХЛ НСЗ – 6,2 года от момента постановки диагноза и только 5 лет от возникновения 1 рецидива [1].

Высокоагрессивные лимфомы быстро прогрессируют, выживаемость составляет лишь месяцы, они умеренно– и высокочувствительны к цитостатическим препаратам и могут быть излечены стандартными методами ХТ. Однако внутри этой группы НХЛ выявляются существенные различия в продолжительности жизни. Так, 5–летняя выживаемость колеблется от 78% при анапластической крупноклеточной лимфоме до 14% при лимфоме зоны мантии, в то время как при диффузной В–крупноклеточной лимфоме и 3 типе фолликулярной лимфомы этот показатель равен 38% и 68% соответственно.

Основными факторами, влияющими на выбор терапевтической тактики НХЛ, являются: морфологический вариант опухоли, распространенность процесса (клиническая стадия – I–II или III–IV), первичная или преимущественная локализация опухолевого поражения, факторы прогноза [3,4,5].

Разработка и введение в клиническую практику структурных аналогов пурина, в частности, флударабина фосфата (компании «Schering АГ») представляется перспективным и может служить базой для создания излечивающих программ [6,7]. Высокая эффективность пуриновых аналогов убедительно показана при лечении различных вариантов НХЛ, в том числе высокоагрессивных и прогностически неблагоприятных форм [8,9].

Флударабин с одинаковой активностью действует на покоящиеся и делящиеся клетки. Одним из звеньев механизма действия флударабина является индукция апоптоза. После внутривенного введения флударабин монофосфат перед транспортом через клеточные мембраны подвергается дефосфорилированию до флударабинаденина, который и поступает в лимфоциты. Внутриклеточно наблюдается его быстрое рефосфорилирование дезоксицитидинкиназой до активного метаболита – фтор–аденин–арабинозид–трифосфата или флударабин–трифосфата. Флударабин–трифосфат ингибирует синтез ключевых ферментов ДНК, включая альфа–полимеразу, примазу и лигазу, что приводит к нарушению построения цепи ДНК. Из опухолевых лимфоцитов препарат удаляется медленнее, чем из гемопоэтических клеток, что объясняет его потенциальную терапевтическую эффективность при лимфоидных опухолях [10,11].

В настоящее время флударабин широко применяется в терапии различных лимфопролиферативных заболеваний, и, кроме того, входит в состав немиелоаблативных режимов кондиционирования при трансплантации периферических стволовых клеток или костного мозга [12–14]. Доказана высокая эффективность флударабина при III–IV стадиях НХЛ и хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов. Однако она неодинакова при применении препарата на разных этапах болезни. Например, при рецидиве заболевания и у рефрактерных к I линии терапии пациентов с НХЛ НСЗ терапевтический ответ при назначении флударабина (25 мг/м2 курсами по 5 дней) достигает 68%, а ПР – 48% [15]. Опубликованы сообщения о больных НХЛ, получавших флударабин в связи с развитием резистентности к алкилирующим агентам. Так, A. Tinmouth et al. [16] проанализировали эффективность флударабина у 17 таких больных. В целом ответ составил 53%, при этом у одного пациента достигнута ПР, у 8 – частичная ремиссия (ЧР), а Ме общей выживаемости для всех больных – 15,4 мес. Четырем пациентам в последующем была произведена аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток, у трех из которых ремиссия сохраняется уже более 12 мес. Во II фазе клинических испытаний продемонстрирована противоопухолевая активность флударабина при лечении больных с НХЛ НСЗ с малым периодом ответа на стандартную терапию [17].

Еще более убедительные данные получены при использовании препарата в качестве I линии терапии, когда его эффективность зачастую превышала таковую стандартных методов лечения. В мультицентровом исследовании II фазы клинических испытаний H. Caspard et al. [18] 54 ранее нелеченным больным в продвинутых стадиях фолликулярной лимфомы назначали флударабин по 25 мг/м2 в течение 5 дней каждые 4 недели (максимальное число циклов 9). Общий ответ составил 65% с достижением ПР у 37% больных. Ме выживаемости без прогрессирования болезни равнялась 13,6 мес. J. C. Adkins et al. [12] обращают внимание на то, что флударабин по крайней мере не уступает по эффективности стандартным протоколам СОР или СНОР у ранее леченных больных НХЛ, но более эффективен, чем хлорамбуцил. Однако в последние годы рядом рандомизированных исследований продемонстрированы преимущества флударабина и по сравнению с наиболее распространенными схемами ХТ. Так, R. Marcus [19] приводит результаты III фазы рандомизированных исследований по сопоставлению эффективности монотерапии флударабином и схемы СОР. В исследование был включен 381 пациент с НХЛ НСЗ. В группе получавших флударабин общая частота ответа составила 69% (ПР – 39%, ЧР – 30%) против 53% общих ответов и двукратном снижении частоты ПР (17%) в группе пациентов, получавших СОР. Следует также обратить внимание на более высокую результативность лечения В–клеточного хронического лимфолейкоза/ лимфомы из малых лимфоцитов (ХЛЛ) флударабином по сравнению с программой СОР, что продемонстрировано в мультицентровом проспективном рандомизированном исследовании французской кооперативной группы [20]. Анализу были подвергнуты как ранее нелеченные больные, так и получавшие хлорамбуцил или другие не–антрациклинсодержащие режимы ХТ. Ответ на флударабин достиг 60%, а на СОР ниже – 44%, причем и в группе нелеченных (71% против 60%), и леченных ранее (48% и 27%). А в 2001 г. [21] этой же кооперативной группой опубликованы данные рандомизированных исследований в 73 центрах по сопоставлению эффективности монотерапии флударабином и схем СОР и СНОР, которые использовались в качестве I линии терапии у больных ХЛЛ в В или С ст. (классификация Binet). В исследование включено и оценено 938 пациентов (651 В ст. и 287 С ст.). Установлено, что при применении флударабина или программы СНОР существенных различий в целом в частоте наступления ремиссий нет (71,1% и 71,5%), однако при использовании СОР этот показатель ниже (58,2%). В то же время частота достижения ПР в группах была различна и составила 40,1%, 29,6% и 15,2% больных соответственно. Ме выживаемости не зависела от программы лечения (69, 67 и 70 мес. для флударабина, СНОР и СОР). Частота возникновения инфекций (< 5%) и аутоиммунной гемолитической анемии (< 2%) также не зависела от методов лечения, хотя при назначении флударабина чаще наблюдалась тромбоцитопения, но реже – тошнота, рвота, выпадение волос. Авторы делают заключение, что в качестве I линии терапии больных ХЛЛ с одинаковой эффективностью могут применяться как монотерапия флударабином, так и СНОР. Однако, учитывая большую частоту наступления ПР при использовании флударабина и лучшую его переносимость, следует отдать предпочтение флударабину.

Несмотря на то, что флударабин является наиболее активным агентом, применяемым в режиме монотерапии при лимфомах, у большинства пациентов наблюдаются рецидивы и общую выживаемость продлить не удается. В ряде случаев уже в начале лечения возникает резистентность, либо после 2 лет от получения ответа регистрируется рецидив заболевания. Попытки использовать альфа–интерферон с целью увеличения продолжительности ремиссии не дали обнадеживающих результатов [22]. Так как флударабин является дериватом цитозин–арабинозина и поэтому потенцирует действие цитозара, а также других цитостатических препаратов на лейкемические бласты, то это послужило основой для создания комбинированных схем терапии. Многочисленными рандомизированными исследованиями показана возможность повышения эффективности флударабина путем сочетания его с другими цитостатическими препаратами (циклофосфамидом, эпирубицином, идарубицином, цитозаром, митоксантроном и др.). Причем такое сочетание препаратов оказалось одинаково эффективным как у ранее нелеченных, так и у больных, получавших терапию алкилирующими агентами. Общий ответ у ранее леченных пациентов достигал 40–50%, а при использовании таких комбинаций в качестве терапии I линии – 70–100%.

Как показали многочисленные исследования, отчетливый эффект вызывает комбинация флударабина с циклофосфамидом. M. Lazzarino et al. [23] 25 больным в продвинутых стадиях НХЛ применили схему FluCyD, включающую флударабин (25 мг/м2 1–3 дни), циклофосфамид (350 мг/м2 1–3 дни) и дексаметазон (20 мг внутрь 1–3 дни). Проводилось до 6 курсов с 4–недельными интервалами. Терапевтический ответ получен у 18 (72%) больных, из них у 8 (32%) – ПР и у 10 (40%) – ЧР, продолжительностью 5–26 мес. Из осложнений авторы наблюдали только развитие гранулоцитопении (10%), тромбоцитопении (16%), инфекций (11%), в том числе вирусных. Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG) [24] в 2000 г. опубликованы результаты I фазы клинических испытаний по изучению эффективности комбинации флударабина (20 мг/м2 в течение 5 дней) с циклофосфамидом в возрастающих дозах (от 600 мг/м2 до 1000 мг/м2) у ранее нелеченных больных с НХЛ НСЗ. Кроме того, интервалы между курсами колебались от 21 до 28 дней. Установлено, что, во–первых, при интервале в 21 день чаще наблюдается длительная цитопения и легочная токсичность. Во–вторых, наиболее эффективной дозой циклофосфамида является 1000 мг/м2. Терапевтический ответ при этом получен в 100% (ПР 89%, ЧР 11%). 5–летняя общая и свободная от неудач лечения выживаемость составили 66% и 53% соответственно. Нейтропения 4 степени наблюдалась у 17% больных, а тромбоцитопения III или IV степени – у 1%. Между тем во II фазе клинических испытаний, включавшей 36 больных ХЛЛ, немецкой группой исследователей показана высокая эффективность 3–дневной комбинации флударабина (30 мг/м2) с циклофосфамидом (250 мг/м2). Объективный ответ, независимо от того, получали больные ранее терапию или нет, в целом составил 90,6%. Убедительные данные продемонстрированы при лечении данной комбинацией первичных, ранее нелеченных больных. Так, по результатам исследования B. Schmitt et al. [26], у ранее леченных больных ответ колеблется от 70 до 94% с ПР 11–34%, а у первичных, ранее нелеченных, пациентов – 64–88% и 21–46% соответственно.