Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами (стр. 3 )

Изучались и другие, более редкие сочетания с флударабином. A. Younes et al. [44] представили результаты I фазы клинических испытаний по применению при НХЛ НСЗ флударабина (20 мг/м2 в течение 5 дней) в сочетании с паклитакселом (60 мг/м2 однократно внутривенно в течение 72–96 часов). В исследование было включено 19 больных с рецидивами заболевания. В целом ответ составил 50% (у 2 пациентов зарегистрирована ПР продолжительностью 22 и 17 мес). Из побочных эффектов обращается внимание лишь на развитие нейтропенической лихорадки у 5 больных, а также стоматита (14%), нейропатии (14%) и гипотензии (14%). По мнению авторов, комбинация флударабина с паклитакселом является высокоактивной и может быть рекомендована для лечения рецидивирующих форм НХЛ.

Следует обратить внимание еще на одну проблему, связанную с лечением больных НХЛ пожилого возраста. Как известно, частота возникновения НХЛ увеличивается с возрастом – к моменту постановки диагноза более половины больных старше 60 лет [45]. Во многих исследованиях установлено, что пожилые больные, получающие агрессивную терапию по поводу НХЛ, имеют худший исход, чем молодые пациенты, получающие аналогичное лечение. Считается, что возраст старше 60 лет является независимым прогностическим фактором [3,46]. Пожилые больные на момент диагноза, как правило, имеют более высокий показатель по IPI (Международный прогностический индекс) в сравнении с молодыми больными. При лечении пожилых больных НХЛ, имеющих факторы неблагоприятного прогноза, возникают проблемы, связанные еще и с тем, что таким больным необходимо назначение высокодозовых режимов ХТ, содержащих антрациклиновые антибиотики, в частности, доксорубицин в полных дозах, высокие дозы циклофосфамида. Однако такое лечение может привести к осложнениям со стороны сердца с быстрым развитием дилатационной миокардиопатии, а в последующем – хронической сердечной недостаточности [47,48]. Все вышеперечисленные факты объясняют стремление назначать пожилым пациентам высокоэффективные и одновременно малотоксичные препараты. В связи с этим перспективно использование программ, включающих флударабин, который менее токсичен, хорошо переносится и не оказывает серьезного повреждающего воздействия на сердечную мышцу. R. Bordonaro et al. [49] рассматривают флударабин в качестве Salvage–терапии пожилых пациентов при рецидиве или рефрактерных формах НХЛ. Хотя следует отметить, что не все исследователи придерживаются такой точки зрения. В одном из исследований GELA [50] больным старше 59 лет с фолликулярными лимфомами рандомизированно был назначен флударабин или циклофосфамид в комбинации с доксорубицином, тенипозидом и преднизолоном (CHVP) и интерферон. Применение схемы CHVP сопровождалось более высокой частотой достижения ПР, а 2–х летняя выживаемость свободная от неудач лечения составила 63% против 49% среди больных, получавших монотерапию флударабином. Общая выживаемость в группе флударабина была ниже (62% против 77%). По–видимому, пожилым пациентам также следует рекомендовать использование комбинации флударабина с другими цитостатическими препаратами. Это, в частности, подтверждено исследованием G. Marotta et al. [51]. Сочетание флударабина с циклофосфамидом, даже в сниженных дозах, позволило авторам получить более высокий терапевтический ответ (85%), ПР (15%) и ЧР (70%) и одновременно снизить токсичность.

В настоящее время для усиления действия флударабина и преодоления резистентности к нему некоторыми авторами предлагается комбинировать его не только с другими цитостатическими, но и нецитостатическими препаратами – ритуксимабом (Мабтерой), алемтуцумабом (Campath–1H), пентоксифилином [52,53]. Keating M. J. et al. [53], применив при неэффективности флударабина Campath–1H, получили объективный ответ у 33% больных (ПР 2%, ЧР 31%) с Ме ответа 1,5 мес. В целом Ме выживаемости составила 16 мес, а для ответивших на лечение – 32 мес. Перспективно использование ритуксимаба для лечения больных НХЛ. В исследовании, проведенном в США MD Anderson Cancer Center, 79 ранее не леченных больных ХЛЛ получили по 6 курсов терапии, включающей ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид. Общая эффективность лечения составила 95%, при 66% полных ремиссий. Высокая эффективность данного протокола недавно была продемонстрирована в исследованиях и соавт. [54]. Авторам удалось у 12 из 14 больных с ХЛЛ (6 из них ранее не получали лечения, у 8 – наблюдалось прогрессирование заболевания) достичь ответа (у 9 – ПР, у 3 – ЧР). Хотя количество больных невелико, тем не менее полученные результаты обнадеживают. Наш собственный опыт по использованию данного протокола также еще крайне недостаточен. Лечение проведено 2 больным ХЛЛ (IV ст. по Rai). У одного из них ПР получена после 3 курсов лечения (продолжается уже 8 мес), у другого – после 2 курсов (продолжается 5 мес).

Что касается использования флударабина при трансплантации костного мозга, то нельзя не отметить актуальность и высокую эффективность немиелоаблативных режимов кондиционирования, которые рассматриваются в настоящее время в качестве альтернативы миелоаблативным режимам при проведении трансплантации стволовых клеток при различных злокачественных и других заболеваниях системы крови [55]. Аллогенная трансплантация периферических стволовых клеток считается одним из методов выбора при лимфоидных опухолях. Между тем использование миелоаблативных режимов сопровождается высокой токсичностью и смертностью больных [56,57]. Флударабин является основой немиелоаблативных режимов. Как было показано A. Nagler et al. [58], при аллогенной трансплантации периферических стволовых клеток с применением немиелоаблативного режима кондиционирования в прогностически неблагоприятной группе больных НХЛ, 37–месячная общая и свободная от болезни выживаемость составила 40%, а вероятность рецидива – 26%. В группе из 26 больных с различными заболеваниями (острый и хронический лейкоз, НХЛ, миелодиспластический синдром, генетические нарушения) после аллогенной трансплантации через 1 год, по результатам исследования S. Slavin et al. [55], живы оставались 85% пациентов, а 81% были свободны от болезни. 14–месячная актуариальная выживаемость составила 77,5% (95% конфиденциальный интервал).

Следует отметить, что в целом флударабин хорошо переносится, лишь изредка наблюдается тошнота, рвота, алопеция. Правда, при использовании флударабина сообщается, как уже указывалось, о развитии гранулоцитопении, тромбоцитопении и СD4–лимфопении (III–IV ст. миелосупрессии по критериям ВОЗ возникает у 20–79% больных). У 15–20% больных наблюдаются инфекционные осложнения (чаще со стороны легких), которые значительно увеличиваются, если курс сочетается с кортикостероидами [59]. Возникновению инфекционных осложнений способствует не только цитостатическая нейтропения, но и иммуносупрессивное воздействие флударабина, что благоприятствует возникновению оппортунистических инфекций [60]. Возможна реактивация вируса Эпштейн–Барра, что подтверждено в исследованиях D. J. Shields et al. [61]. Авторы описали 5 пациентов с В–клеточными лимфопролиферативными заболеваниями, у 3 из которых на фоне лечения флударабином с использованием PCR–реакции был обнаружен вирус Эпштейн–Барра, а в последующем наблюдалась трансформация опухоли в высокозлокачественную. А Y. L Chee et al. [62] продемонстрировали 2 больных, у которых на фоне лечения флударабином наблюдалась потеря зрения. Использование PCR–реакции позволило выявить в слезе больных вирус Varicella–zoster. Развитие у одного из наблюдаемых нами больных, вирусного гепатита В на фоне проведения 2 курсов FluCyD, не исключает возможность реактивации HBV. Известно, что у 20–50% HBs–Ag–позитивных больных на фоне иммуносупрессивной или цитостатической терапии наблюдается реактивация HBV [63]. Использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (КСФ) после окончания курса лечения флударабином достоверно уменьшает частоту инфекционных осложнений. Так, при применении схемы MIFAP, по данным M. Hanel et al. [35], гематологическая токсичность IV стадии наблюдалась у всех больных, а токсическая летальность (септицемия) составила 4%. Назначение G. Santini et al. [28] с профилактической целью антибиотиков и КСФ (при III ст. гематологической токсичности) позволило полностью предотвратить развитие инфекционных осложнений (лишь один пациент умер через 3 мес после достижения ремиссии от неизвестной причины).

Негематологические побочные эффекты (периферическая нейропатия, интерстициальные пневмониты, гепатиты) возникают реже и чаще соответствуют I–II стадии [64]. S. Garg et al. [65] описали 73–летнюю женщину, у которой после лечения флударабином в течение 2 недель наблюдалась лихорадка и кашель. При рентгенографии грудной клетки обнаружено нодулярное поражение легких, а при гистологическом исследовании – мононуклеарная интерстициальная инфильтрация легочной ткани, причина которой не была связана с опухолью, инфекцией или поражением сосудов. Назначение кортикостероидов привело к выздоровлению больной. Из других осложнений следует отметить возможность развития аутоиммунной гемолитической анемии, особенно у больных, которые уже имели в анамнезе эпизоды аутоиммунной гемолитической анемии. Имеются сообщения о развитии аутоиммунной тромбоцитопении, синдрома распада опухоли с урикемией и болезни «трансплантат против хозяина», возникающей в период или после лечения флударабином при обычных гемотрансфузиях и обусловленной вызываемой препаратом глубокой иммуносупрессией [11,66]. Описаны единичные случаи развития в отдаленные сроки после лечения флударабином вторичного миелодиспластического синдрома [67] и острого миелобластного лейкоза [68].

С целью снижения токсичности M. Bocchia et al. [69] предложили использовать малые дозы флударабина (FLU) с эпирубицином (EPI) и циклофосфамидом (CY), так называемый FLEC–режим (EPI 60 мг/м2 1–й день, FLU 15 мг/м2 (не более 25 мг) и CY 250 мг/м2 в течение 4 дней). В исследование было включено 30 больных НХЛ de novo, с рецидивом или рефрактерностью к ранее проводимой ХТ. В целом ответ составил 79% (ПР 43%, ЧР 36%). У 9 из 13 больных, достигших полной клинико–гематологической ремиссии, в сроки 2–23 месяца (в среднем 13 месяцев) наблюдался рецидив заболевания. Нейтропения отмечена у 43% больных, лихорадка – у 26% с возникновением документированных инфекционных осложнений только у 2 из 30 (6%) пациентов. А G. Marotta et al. [51], как уже указывалось выше, предложили больным пожилого возраста назначать 4–х дневную схему, включающую низкие дозы флударабина и циклофосфамида. Авторам удалось не только получить высокий терапевтический ответ, но и снизить частоту осложнений. Лишь у 4 (20%) из 20 больных наблюдалась нейтропения и у 1 пациента инфекционные осложнения, потребовавшие назначения системных антибиотиков и КСФ.