Тема: Клиническая фармакология противовоспалительных средств (стероид­ных и нестероидных), цитостатиков, иммунодепрессантов (стр. 2 )

В последние годы в ревматологии получила распространение пульс-терапия сверхвысокими дозами глюкокортикоидов. С этой целью обычно применяют метилпреднизолон (солю-медрол), который вводят внутривенно по I г/сут на протяжении 3 дней. Курсы пульс-терапии повторяют 1 раз в месяц; первоначально этот метод использовали для купирования кризов отторжения пересаженных органов. В настоящее время его применяют для лечения тяжелых форм нефрита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита. Пульс-терапия не заменяет пероральный прием глюкокортикоидов, но позволяет назначать их в меньших дозах и быстрее довести дозу до поддерживающей, а соответственно предупредить развитие осложнений. Пульс-терапия метилпреднизолоном достаточно хорошо переносится. Основными побочными эффектами ее являются тахикардия, повышение АД, артралгии, миалгии.

Альтернативой системному может быть местное применение глюкокортикоидов (понятно, что речь не идет о диффузных заболеваниях соединительной ткани и других системных заболеваниях). Местно глюкокортикоиды назначают при болезнях кожи (бетаметазона натрия фосфат и валерат, дексаметазон, метилпреднизолона ацетат, клобетазола пропионат, дезоксиметазон и др.), глаз (дексаметазон, преднизолона ацетат, фторметолон), тяжелых формах аллергического ринита (флюнизолид), ревматоидном артрите, протекающем с поражением крупных суставов (метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид). В пульмонологии большую популярность завоевали ингаляционные глюкокортикоиды (бетаметазона дипропионат, будезонид), появление которых заставило пересмотреть подходы к лечению бронхиальной астмы. Если внутрь глюкокортикоиды назначали лишь в крайнем случае, то ингаляционные глюкокортикоиды сейчас рассматривают как средства первого ряда в лечении среднетяжелой бронхиальной астмы. Следует отметить, что в легких глюкокортикоиды хорошо всасываются и поступают в кровь, однако особенностью ингаляционных стероидов является низкая биодоступность, связанная с быстрым разрушением их в печени. Благодаря этому даже длительная ингаляционная терапия не приводит к серьезным осложнениям, хотя полностью исключить риск побочных эффектов вряд ли возможно. Все же в данном случае польза от лечения явно перевешивает возможный риск побочных реакций.

Побочных явлений кортикостероидной терапии при коротких курсах почти не бывает. У отдельных больных отмечается повышение аппетита, прибавка массы тела, округление лица, эйфория, возбудимость, расстройство сна, иногда возникает ощущение тяжести или боли в эпигастральной области, изжога, умеренное повышение АД. При длительном назначении ГК, особенно больших доз (30-40 мг и более), эти побочные эффекты более часты и выражены; нередко развивается также синдром Кушинга с лунообразным округлением лица, ожирением гипофизарного типа, гипертрихозом, артериальной гипертонией, гипокалиемией, дистрофией миокарда, остеопорозом, астенией, появлением стрий. Эти явления обычно обратимы и исчезают после снижения доз или отмены препарата.

Наиболее опасно ульцерогенное действие ГК. Чаще язвы развиваются в двенадцатиперстной кишке, реже — в желудке и гораздо реже — в тонком или толстом отделе кишечника. Кортикостероидной терапии присущ определенный риск развития остеопороза (в очень редких случаях даже переломы и асептические некрозы костей), хронических инфекций, в том числе туберкулеза, так же как и опасность повышенного распада (катаболизма) белков. Нужно иметь в виду и диабетогенное действие ГК, расстройства менструального цикла, задержку жидкости и натрия в организме, повышенное выведение из организма калия и кальция, очень редко — катаракты, психозы, кожные кровоизлияния, при длительном лечении детей — нарушения роста и процессов окостенения и запаздывания полового развития.

В большинстве случаев побочные явления кортикостероидной терапии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. По показаниям назначают гипотензивные или седативные средства, препараты калия, мочегонные; обострение хронической инфекции предупреждают назначением адекватных доз антибиотиков. Катаболическое действие стероидов можно уменьшить анаболическими средствами и препаратами кальция.

При длительной, особенно многолетней, кортикостероидной терапии развивается стойкая (хотя в принципе и обратимая) недостаточность коры надпочечников, приводящая в ряде случаев к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями (травмы, операции и т. д.). Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники целесообразно повысить суточную дозу ГК на одну таблетку, начиная за день до повышения нагрузки и кончая через день после ее прекращения.

Оценивая в целом кортикостероидную терапию у больных системными заболеваниями соединительной ткани, уместно привести слова : “...стероидная терапия трудна, сложна и опасна. Она не противодействует при коллагенозах какому-либо основному патогенетическому (и, конечно, этиологическому) механизму. Гораздо легче начать стероидную терапию, чем прекратить ее, выйти из нее, тем более при лечении больших коллагенозов. Отметим также большое число осложнений и нередко возникающую зависимость больного от определенной дозы гормона...”

Возвращаясь в заключение к системному применению глюкокортикоидов, следует признать, что возможности этого метода лечения в какой-то мере исчерпаны. Совершенно очевидно, что в ближайшие десятилетия они сохранят свое значение в клинической практике, но тем не менее более актуальной представляется разработка принципиально новых препаратов, оказывающих селективное действие на иммунную систему и лишенных побочных эффектов глюкокортикоидов.

Базисные (медленнодействующие) средства

К этим средствам можно условно отнести препараты разных групп с различным механизмом действия. С известной долей осторожности можно говорить о том, что у всех у них (у некоторых больше в эксперименте, чем в клинической практике) можно обнаружить влияние на иммунопатологические процессы. Отличаясь друг от друга химическим строением, они обладают существенными общими особенностями терапевтического эффекта. К таким особенностям относятся весьма медленное развитие лечебного действия, более глубокое подавление проявлений болезни, сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата.

К рассматриваемой группе принадлежат:

препараты 4-аминохинолинового ряда или производные хинолина: хлорохин (делагил, резохин, хингамин) и гидроксихлорохин (плаквенин);

иммунодепрессанты - цитостатики: алкилирующие вещества - хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран), циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан); антиметаболиты - азатиоприн (имуран), метотрексат, 6-меркаптопурин;

антилимфоцитарная сыворотка и антилимфоцитарный глобулин;

иммуностимуляторы: левамизол (декарис), Т-активин;

препараты золота: кризанол, миокризин;

пеницилламин (купренил, троловол, дистамин и т. д.).

Одни из этих препаратов непосредственно и эффективно влияют на иммунную систему, относительно быстро угнетая или усиливая функционирование ее отдельных клеточных образований (иммуносупрессоры и иммуноститмуляторы); другие воздействуют на лимфоидную ткань более мягко, при этом имеют значение и другие механизмы подавления воспалительного процесса (хинолиновые производные, препараты золота); третьи косвенно влияют на иммунные нарушения, разрушая иммунные комплексы. Терапевтический эффект этих препаратов развивается лишь через несколько недель и месяцев приема их больными.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Иммунная система является многокомпонентной, и при заболеваниях, связанных с поражением иммунной системы, наблюдаются специфичные для каждого заболевания нарушения отдельных звеньев иммунной системы. При некоторых заболеваниях доминирует патология гуморального иммунитета (ревматоидный артрит, склеродермия), при других - клеточного иммунитета (первичный биллиарный цирроз), возможны нарушения одновременно и клеточного и гуморального иммунитета в различных соотношениях (болезнь Крона, миастения).

Имеющиеся в настоящее время иммунодепрессивные средства обладают определенной специфичностью действия либо на лимфоидную ткань в целом, либо на отдельные иммунокомпетентные клоны клеток. Одним из фундаментальных свойств иммунодепрессивных средств является их антипролиферативная активность, т. е. все иммунодепрессанты являются цитостатиками.

В связи с высокой динамичностью иммунной системы и наличием сильных регуляторных механизмов эффекты иммунодепрессантов в значительной степени зависят от состояния самой системы в момент введения препаратов, а также от схемы их применения. Поэтому деление иммунотропных средств на иммуностимуляторы и иммунодепрессанты условно: все классические иммунодепрессанты могут вызвать не только угнетение иммунной системы, но и иммуностимулирующий эффект.

Цитостатики

Азатиоприн (имуран) - синтетическое имидозольное производное 6-меркаптопурина. Введение имидозольного кольца в структуру меркаптопурина привело к усилению специфичности иммуносупрессорного действия препарата. Азатиоприн обладает большим иммунодепрессивным действием и меньшим цитоксическим эффектом.

Фармакодинамика. Азатиоприн является антиметаболитом, для которого мишенью служат активно делящиеся клетки. При пероральном введении селективно в стенке кишечника и лимфоидной ткани молекула азатиоприна разрушается с образованием 6-меркаптопурина. Большая специфичность азатиоприна как иммунодепрессанта, чем меркаптопурина, как раз и объясняется тем, что в лимфоидной ткани процесс расщепления азатиоприна идет активнее, чем в других тканях. 6-меркаптопурин метаболизируется в 6-тиоинозиновую кислоту, являющуюся структурным аналогом одного из ключевых веществ синтеза инозиновой кислоты; 6-тиоинозиновая кислота конкурирует с инозиновой кислотой за ферменты, участвующие в синтезе гуаниловой и адениловой кислот, предшественников образования аденина и тимина. Кроме того, 6-тиоинозиновая кислота по принципу обратной связи ингибирует синтез 5-фосфорибозиламина. В обоих случаях происходит нарушение синтеза ДНК, что приводит к блоку редупликации генома клетки в S-фазу клеточного цикла.

Азатиоприн, так же как метотраксат и циклофосфан, оказывает свое повреждающее действие на клетки во время митоза, поэтому он наиболее эффективен как до, так и после введения антигена, в то время, когда делятся активированные им Т - и В-клетки.