Тема: Клиническая фармакология противовоспалительных средств (стероид­ных и нестероидных), цитостатиков, иммунодепрессантов (стр. 3 )

Иммунодпрессивный эффект азатиоприна направлен на клеточное и гуморальное звено иммунитета, хотя препарат оказывает большее действие на Т-клеточноопосредованные реакции: нарушается активность Т-супрессорных лимфоцитов, т. к. они более чувствительны к препарату, чем Т-хелперы, и происходят нарушение распределения Т-клеточных субпопуляций. К азатиоприну, в отличие от меркаптопурина, чувствительны долгоживущие Т-лимфоциты селезенки и тимуса, которые редко рециркулируют и зависимы от тимических гормонов, в то время как долгоживущие Т-лимфоциты лимфоузлов и периферической крови к действию азатиоприна толерантны, но чувствительны к действия меркаптопурина.

Действие азатиоприна на гуморальный иммунитет опосредованное. Снижение пролиферации В-лимфоцитов происходит вследствие угнетения выработки медиаторных факторов Т-хелперными клетками. Поэтому в основном редуцируются Т-клеточнозависимые ответы антител. Характерной особенностью азатиоприна является то, что он не меняет соотношение В - и Т-клеток в крови и лимфатических сосудах.

Азатиоприн не только действует на пролиферацию, но и ингибирует созревание и бластогенез клеток-предшественников в костном мозге. При применении азатиоприна особенно страдают клетки-предшественники для Т-клеточно опосредованной цитотоксичности.

Кроме сказанного, азатиоприн нарушает процессы распознавания антигена за счет торможения развития клеточных рецепторов на лимфоидных клетках.

Первичный иммунологический ответ препарат блокирует сильнее, чем вторичный. Он особенно эффективен на ранних этапах иммуногенеза.

Метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин) является синтетическим антагонистом фолиевой кислоты.

По принципу действия, как и азатиоприн и 6-меркаптопурин, метотрексат относится к группе цитостатических антиметаболитов, нарушающих пролиферацию быстродействующих клеток.

Препарат необратимо конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, вследствие чего не образуется достаточного количества фолиевой кислоты, являющейся универсальным внутриклеточным переносчиком метильных групп. В результате происходит блок ключевой реакции синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин. Считается также, что метотрексат может обратимо конкурентно ингибировать тимидинсинтетазу.

Препарат влияет на гуморальный и клеточный иммунитет, но более выражен первый из эффектов. Для него характерна большая активность против тимусзависимого, чем тимуснезависимых антигенов.

Применяется метотрексат как иммунодепрессант для профилактики отторжения костномозгового трансплантата при хронической реакции “трансплантант против хозяина”. Обычно используют его в виде курсов в течение 100 дней после инфузии костного мозга, с последующим переводом на комбинацию азатиоприна с преднилозоном.

Показана высокая эффективность метотрексата при тяжелых формах псориаза. Используют курс “трех доз” метотрексата 2,5-5 мг внутрь, хотя применяют и другие схемы.

Метотрексат применяется при псориатическом и ревматоидном артритах в дозах 7,5-50 мг в неделю как внутрь, так и внутримышечно и внутривенно, а также для лечения аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, включающих ограниченные формы гранулематоза Вегенера, синдром Рейтера, полимиозита, дерматомиозита. Из этих заболеваний метотрексат наиболее эффективен при полимиозите и дерматомиозите. У 77% больных препарат вызывает клиническое улучшение в ударных дозах 30-50 мг с недельным интервалом.

Выбор пути введения метотрексата зависит от дозы: при дозах менее чем 20 мг/м2 метотрексат полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Поэтому оральный путь потенциально эквивалентен парентеральному пути введения, что имеет значение в педиатрии. Однако при более высоких дозах гастроэнтеральная абсорбция крайне вариабельна.

При введении в средних и высоких терапевтических дозах (особенно при внутривенном введении) фармакокинетика метотрексата описывается тремя фазами: быстрый период полураспределения; период, в течение которого большая часть препарата элиминируется, и медленная терминальная фаза, которая, как считается, опосредует большинство токсичных эффектов.

Побочные эффекты: угнетение кроветворения (особенно нейтрофилов и тромбоцитов), желудочно-кишечные расстройства, гепатонефротоксичность. Отмечаются и другие побочные эффекты: выпадение волос, кожные реакции (зуд, крапивница), головные боли, сонливость, отиты, конъюнктивиты. Метотрексат также противопоказан при беременности, заболеваниях печени и костного мозга, при язвенной болезни.

Препараты, применяемые при иммуносупрессивной терапии, не оказывают избирательного действия на иммунокомпетентную систему клетки. Исключением является антилимфоцитарная сыворотка (АЛС), получаемая из крови иммунизированных человеческими лимфоцитами животных (лошади, овцы, собаки), или ее очищенная фракция - антилимфоцитарный глобулин, обладающий специфической активностью против В - и Т-лимфоцитов крови.

Главное назначение АЛС - подавление преимущественно клеточных иммунных реакций путем избирательного влияния на лимфоидные клетки. Практическое значение данной терапии состоит в том, что для достижения иммунной супрессии не требуется уменьшения всего лимфоцитарного пула организма. Основное значение имеет торможение функциональной активности лимфоцитов, а не уменьшение их общего количества.

Наиболее широко АЛС применяется в трансплантологии для предотвращения реакции отторжения. В ревматологиии АЛС с определенным успехом используется для лечения больных РА и системной красной волчанкой (СКВ), резистентных к иным методам лечения.

Первую инъекцию АЛС рекомендуется проводить по методу . Следует отметить, что возможности применения АЛС при лечении ревматических болезней очень ограничены из-за неизбежно развивающихся побочных реакций. Во всех случаях введение сыворотки сопровождается лихорадкой, возникновением умеренно болезненных нестойких инфильтратов в местах инъекций. Сравнительно часто эти явления завершаются развитием типичной сывороточной болезни.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) не обладают гормональной активностью кортикостероидов. С клинической точки зрения им свойственен ряд общих черт.

1. Неспецифичность противовоспалительного действия, т. е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей.

2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия.

3. Сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением их из организма.

4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.

5. Связывание с альбумином сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания. Это обстоятельство имеет существенное значение, поскольку несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и тем самым не оказывают должного действия.

Классификация НПВС

-Производные салициловой кислоты (салицилаты) ацетилсалициловая кислота (аспирин, 3-4 г) неацетилированные салицилаты (салицилат натрия, 3-4 г; салициламид, 3-4 г; долобид, 1,5 г)

-Производные индолуксусной кислоты индометацин (метиндол, 150 мг) сулиндак (клинорил, 400 мг) этодолак (лодин, 1200 мг)

-Производные арилуксусной кислоты диклофенак натрия (ортофен, вольтарен, фелоран, и др., 150 мг) и калия (вольтарен-рапид, 150 мг) фентиазак (норведан, донорест, 900 мг) лоназалак кальция (ирритен, 600 мг)

-Производные пропионовой кислоты ибупрофен (бруфен, мотрин и др., 3200 мг) напроксен (напросин и др., 1000 мг) и натриевая соль напроксена (апранакс, 1100 мг) кетопрофен (профенид, кнавон, орудис, 300 мг) флурбипрофен (флугалин, фробен, 400 мг) фенопрофен (ледерлен, 900 мг) тиапрфеновая кислота (сургам, 900 мг)

-Производные антраниловой кислоты (фенаманты) мефенамовая кислота (понстал, понстил, 2 г) меклофенамовая кислота (мекломет, 800 мг) тофенамовая кислота (клотам, 600 мг)

-Оксикамы пироксикам (роксикам, фелден, эразон, 30 мг) теноксикам (тилкотил, теноктил, 40 мг)

ЦОГ-2 блокаторы:

-Мелоксикам (Мовалис)

-Нимесулид (Найс)

-Целебролекс

Побочные эффекты НПВС

Побочное действие нестероидных противовоспалительных средств наблюдается часто, т. к. они широко применяются при различных патологических состояних, причем нередко бесконтрольно в качестве жаропонижающих и обезболивающих средств (головная боль, “зубная” боль и т. д.). При этом нередко не учитывается, что НПВС относятся к средствам с частыми побочными явлениями, в том числе серьезными. Так, амидопирин и анальгин во многих странах мира исключены из медицинского применения или резко ограничено их использование ввиду возможной канцерогенности: в желудочно-кишечном тракте происходит образование соединений амидопирина с нитрозаминами, обладающими канцерогенными свойствами. Клиническое применение анальгина должно быть резко ограничено или проводиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением ввиду большой частоты развития фатальной апластической анемии (или агранулоцитоза), молниеносных смертельных исходов, не связанных с аллергическими реакциями, необратимой анальгиновой нефропатии.

Наиболее частым осложнением для большинства НПВС является поражение желудочно-кишечного тракта в виде язвообразования. При этом, по данным эндоскопии, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки образуются у больных артритами в 2-2,5 раза чаще, чем у здоровых лиц.

Среди основных побочных эффектов НПВС следует указать на гематологические, среди которых агранулоцитоз, панцитопения и тромбоцитопения. При этом частота гематологических осложнений у различных препаратов значительно колеблется. В практике наиболее часто встречаются осложнения при применении бутадиона, индометацина, аспирина, реже — пироксикама, сулиндака, диклофенака, особенно - ибупрофена. Наиболее тяжелые гематологические осложнения со смертельным исходом описаны при применении фенилбутазона (бутадиона).

Психические нарушения и неврологические расстройства наблюдаются примерно в 1% случаев и наиболее часто описаны при применении индометацина и аспирина. При лечении индометацином часто наблюдаются головная боль, головокружение, депрессия, сонливость, психические расстройства, деперсонализация.

Описаны проявления салицилизма (уровень салицилатов в плазме крови более 20 мг) в виде тошноты, рвоты, головной боли, синдрома гипервентиляции, психических расстройств.