Тема: Клиническая фармакология противовоспалительных средств (стероид­ных и нестероидных), цитостатиков, иммунодепрессантов (стр. 1 )

Министерство образования и науки РФ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

Новгородский Государственный Университет имени Ярослава Мудрого

(НовГУ)

__________________________________________________

Кафедра внутренних болезней, неврологии и психиатрии

Методическая разработка

по клинической фармакологии для преподавателей

и студентов IV курса специальность 060108.65 "Фармация"

Тема: Клиническая фармакология противовоспалительных средств (стероид­ных и нестероидных), цитостатиков, иммунодепрессантов.

Составитель:

к. м.н., доцент

_____________________

Принята на заседании кафедры

зав. кафедрой проф.

_____________________

«_____»_______2011 г.

Великий Новгород

2011 год

1.  Цель занятия

Для преподавателя: сформировать навыки и умения по теме «Клиническая фармакология противовоспалительных средств (стероид­ных и нестероидных), цитостатиков, иммунодепрессантов» необходимые провизору в профессиональной деятельности.

Для студента: ИЗУЧИТЬ фармакокинетику (ФК), фармакодинамику (ФД), взаимодейс­твие и побочное действие (ПД) основных групп противовоспалительных ле­карственных средств (ЛС); ОСВОИТЬ умения и навыки, необходимые прови­зору для участия в проведении (врачом) индивидуализированной фармако­терапии больным с ревматическими и аутоиммунными заболеваниями - со­действия в рациональном применении противовоспалительных ЛС; ОЗНАКО­МИТЬСЯ с методами контроля за эффективностью и безопасностью использу­емых в клинической практике противовоспалительных лекарственных препа­ратов (ЛП).

2.  Основные вопросы темы

Показания к применению, принципы выбора ЛП, (ЛП), определения ин­дивидуализированных путей введения и рационального режима дозирования; а также методы оценки эффективности и безопасности, включая диагности­ку, коррекцию и профилактику побочных реакций, и с учетом возможного взаимодействия при комбинированном назначении с ЛП других групп:

2.1. Системных глюкортикоидов

2.2. Ингаляционных (топических) глюкортикоидов

2.3. Нестероидных противовоспалительных препаратов

2.4. Препаратов базисного действия

2.5. Лекарственных трав, обладающих противовоспалительным действием

3.  Вопросы контроля исходного уровня

Фармакодинамика, фармакокинетика, взаимодействие и побочные действия:

3.1. Гидрокортизона

3.2. Преднизолона и Метилпреднизолона

3.3. Дексаметазона, Триамцинолона, Бетаметазона

3.4. Беклометазона дипропионата, Флунизолида, Будесонида, Флюти­казона пропионата

3.5. Производных Арилкарбоновых кислот: Аспирина, Салицилового натрия и др.

3.6. Производных Арилалкановых кислот: Диклофенака, Ибупрофена, Напроксена, Индометациона и др.

3.7. Производных Эноликовой кислоты: Фенилбутазона, Пироксикама

3.8. Селективных ЦОГ-2 блокаторов: Мелоксикама, Нимесулида, Целе­коксиба и др.

3.9. Антиметаболитных цитостатиков: Метотрексата, Азатиоприна и др.

3.10. Алкилирующих цитостатиков: Циклофосфамида, Хлорбутина и др.

3.11. Препаратов базисной терапии другой направленности действия: Пенициламина; препаратов Золота; Хингамина и Плаквенила.

3.12. Сульфаниламидных ЛП: Сульфасалазина, Салазопиридазина и др.

4.  Блок дополнительной информации

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Препараты этой группы являются единственными лекарственными средствами, обладающими сочетанием ярких и быстропроявляющихся противовоспалительных и иммунодепрессивных свойств и, таким образом, оказывающими разносторонний эффект на иммунопатологический процесс при ревматических и некоторых других заболеваниях.

Представляет интерес история открытия лечебного эффекта и внедрения глюкокортикостероидов, за что Хенч и Кендалл были удостоены Нобелевской премии.

Еще в 1929 г. Хенч обратил внимание на то, что у одного больного ревматоидным артритом наступило резкое улучшение в период заболевания желтухой. Это наблюдение было в последующем подтверждено на большой группе больных с желтухой и повышением в крови прямого билирубина. Далее Хенч и его коллеги в клинике Мэйо обратили внимание на то, что беременность иногда также улучшает течение ревматоидного артрита с последующим ухудшением в послеродовом периоде.

Возникло предположение, что ремиссия при желтухе и беременности обусловливается одним и тем же фактором – “антиревматической субстанцией Х”. Позже стало очевидным, что оба состояния оказывают благотворное действие на ряд других заболеваний, включая бронхиальную астму.

В результате общения между Хенчем и Кендаллом и поисков “субстанции Х” они постепенно пришли к выводу о возможной роли производных кортикостерона. 21 сентября 1948 г. больному РА была сделана инъекция достаточно большой дозы кортизона с ярко выраженным эффектом, что и положило начало современной эре кортикостероидной терапии.

Основным представителем глюкортикоидов (ГК) или кортикостероидов в организме является кортизол. Продукт его метаболизма — кортизон — первый искусственный синтезированный глюкокортикоид, ставший исходной базой для синтеза многих производных. ГК хорошо всасываются, поэтому в ревматологии наиболее распространено их пероральное применение, хотя многие препараты выпускаются в виде ампульных форм для парентерального (в том числе и внутрисуставного) применения. В крови кортикостероиды циркулируют в свободном и связанном с протеином плазмы состоянии. В тканях организма они быстро метаболизируются и в виде соединений с глюкуроновой и серной кислотой элиминируются преимущественно через почки.

Механизм действия ГК многогранен. Противовоспалительный их эффект связан со стабилизирующим действием на биологические мембраны, уменьшением капиллярной проницаемости, что объясняет их яркий антиэкссудативный эффект.

ГК стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в тканях, а вместе с тем уменьшает воспалительные реакции. В отличие от других противовоспалительных средств у них наиболее четко выражено антипролиферативное действие. ГК угнетают пролиферацию фибробластов и их активность в отношении синтеза коллагена, а следовательно, и склеротические процессы в целом.

Иммунодепрессивный эффект ГК зависит от избирательного торможения функции и развития иммунокомпетентных лимфоидных клеток и не обусловлен частным проявлением неспецифического цитостатического действия, свойственного почти всем другим иммунодепрессантам. Под влиянием ГК происходит уменьшение размеров лимфоидных органов, разрушение образования средних и малых лимфоцитов тимуса, угнетение образования антител и иммунных комплексов.

Появились данные о механизмах действия глюкокортикоидов на уровне генов, кодирующих синтез белков, учавствующих в развитии воспаления. Так, глюкокортикоиды ингибируют экспрессию генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), металлопротеиназ (коллагеназа, стромедизин и др.), активатора плазминогена, циклооксигеназы, синтетазы окиси азота и усиливают экспрессию генов ингибитора активатора плазминогена, липокортина, нейтральных эндопептидаз и рецепторов для некоторых гормонов и цитокинов. Важное свойство активности глюкокортикоидов – ингибиция экспрессии и функциональной активности Fc и СЗ рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикулоэндотелиальной системы. Об эффекте глюкокортикоидов на механизмы иммунорегуляции свидетельствует их способность подавлять транскрипцию или усиливать деградацию генов ИЛ-2 и ИЛ-2 рецепторов, которые занимают центральное место в механизмах иммунного ответа, а также подавлять экспрессию молекул I и II классов главного комплекса гистосовместимости, принимающих участие в Т-клеточном распознавании антигенов. Наконец, глюкокортикоиды снижают экспрессию молекул адгезии (Е-селектин и межклеточная молекула адгезии-I) на мембранах эндотелиальных клеток, стимулированных ИЛ-1, и таким образом подавляют миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Этот эффект глюкокортикоидов позволяет объяснить снижение резистентности больных к инфекции и развитие лейкоцитоза на фоне глюкокортикоидной терапии.

Лучшими среди современных синтетических ГК по стойкости и выраженности лечебного эффекта, а также по переносимости являются преднизолон и преднизон. Триамсинолон (полькортолон), хотя он в несколько меньшей степени задерживает в организме натрий и воду, вызывает у ряда больных похудение, слабость, мышечные атрофии, более часто гастродуоденальные язвы и вазомоторный синдром с ощущением прилива крови к голове. Поэтому для длительного применения препарат непригоден. Дексаметазон (дексазон) может приводить к значительной задержке жидкости в организме с развитием недостаточности кровобращения. Кортизон в настоящее время практически не применяется в связи с меньшей эффективностью и худшей переносимостью препарата больными.

Основной метод лечения ГК — прием препаратов внутрь. При этом следует учитывать, что по активности таблетки каждого из препаратов приблизительно эквивалентны. Одна таблетка преднизолона и преднизона содержит 5 мг, триамсинолона и метилпреднизолона (урбазона) — 4 мг, дексаметазона (дексазона) и бетаметазона — 0,75 мг. Следовательно, при необходимости замены одного препарата другими следуют правилу: “таблетка за таблетку”. В литературе, как правило, при описании доз и схем лечения расчет идет на традиционные преднизолон и преднизон.

При внутримышечном и внутривенном введении ГК их действие оказывается гораздо более кратковременным и в большинстве случаев недостаточным для проведения длительного лечения. В последние годы предприняты удачные попытки создания парентеральных препаратов пролонгированного действия: бетаметазона (целестона) и триамсинолона (кеналог), используемых не для активного подавляющего лечения, а в основном в качестве средств поддерживающей гормональной терапии или для внутрисуставного введения при хроническом артрите.

Основным и по существу единственно правильным методом назначений ГК в ревматологии является применение в начале курса лечения достаточно больших доз гормонов (адекватно активности данной болезни) с их последующим постепенным снижением. Дозы и темпы их снижения при разных заболеваниях совершенно различны; неодинаковы также реакции организма на прекращение гормонотерапии. ГК можно назначать в комбинации с другими антиревматическими препаратами, а при необходимости — с любыми другими лекарственными средствами.