СИНТЕЗ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ N-ДИХЛОРАЦЕТИЛ-5-ЙОДАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
Р, ,
Пермская государственная фармацевтическая академия, г. Пермь
Антраниловая кислота является продуктом обмена веществ и широко распространена в природе, а ее производные обладают большим разнообразием фармакологических эффектов, обусловленных структурной модификацией, и низкой токсичностью. Одним из перспективных рядов для поиска высокоэффективных веществ с противовоспалительной и анальгетической активностью являются амиды N-ацилантраниловых кислот [1, 2]. Одним из преимуществ производных антраниловой кислоты является отсутствие или наличие слабого ульцерогенного действия [3, 4], которое характерно для нестероидных противовоспалительных средств.
Цель
Синтез нового ряда замещенных амидов N-дихлорацетил-5-йодантраниловых кислот и исследование противовоспалительной и анальгетической активности.
Материалы и методы
Структура полученных соединений подтверждена данными ЯМР 1Н – спектроскопии, спектры записаны на Фурье-спектрометре фирмы Varian Mercury-300 (рабочая частота 300 МГц) в ДМСО-d6 (дейтерированном хлороформе), внутренний стандарт – ГМДС. Ход реакций и чистоту соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254® в системе бензол-ацетон-хлороформ, 9:1:1, пятна детектировали парами йода.
Анальгетическую активность определяли на беспородных белых мышах массой 18-23 г по методике «уксусных корчей» [5]. Исследуемые соединения вводили внутрь через желудочный зонд в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за один час до введения альгогена, в качестве которого использовали уксусную кислоту. Противовоспалительное действие изучали на беспородных белых крысах массой 180-220 г на модели каррагенинового отёка [5], исследуемые соединения вводили перорально, в дозе 50 мг/кг. В качестве препаратов сравнения использовали диклофенак натрия, как аналог по действию и мефенамовую кислоту, как аналог по структуре.
Результаты и их обсуждение
Ацилированием 5-йодантраниловой кислоты в бензоле при кипячении на водяной бане хлорангидридом дихлоруксусной кислоты получена N-дихлорацетил-5-йодантраниловая кислота (1), которая под действием уксусного ангидрида при нагревании циклизуется в 3,1-бензоксазин-4-он (2). Синтез замещенных амидов N-дихлорацетил-5-йодантраниловых кислот (3-10) осуществляли из 2-дихлорметил-6-йод-3,1-бензоксазин-4-она (рис. 1) амидированием различными аминами в среде 95%-ного этанола в присутствии каталитического количества триэтиламина при температуре 18 -20оС.
R= NHCH2CH2OH (3); R= NHC2H5 (4); R= N(C2H5)2(5); R=морфолид (6); R=NH(CH2)3CH3 (7); R=N(CH3)2 (8); R=NH(CH2)2CH(CH3)2 (9); R=NHCH2C6H5 (10)
Рисунок 1. Схема синтеза замещенных амидов N-дихлорацетил-5-йодантраниловых кислот
Фармакологические исследования на противовоспалительную активность амидов N-дихлорацетил-5-йодантраниловой кислоты (4, 5, 6, 7, 8, 10) и 3,1-бензоксазин-4-она (2) показали, что выраженным действием с достоверными результатами обладают вещества 2, 7, 8, 10 на уровне или превосходя препараты сравнения. Торможение развития отека составило после первого часа эксперимента – 25,4; 27,5; 32,8; 19,3%, через три часа – 47,7; 36,2; 42,3; 48,8% после пяти часов – 54,5; 60,8; 49,5; 52,4% сооветственно.
Наибольшую анальгетическую активность проявил моноэтаноламид N-дихлорацетил-5-йодантраниловой кислоты (3), подавляющий «корчи» на 45,0% и значительно превосходя действие диклофенака натрия (16%). Остальные амиды 6, 7, 9 показали активность на уровне или несколько превосходя таковую препарата сравнения от 16,3, до 31,0%.
Выводы
1. Синтезированы 9 новых соединений, изучены их спектральные и физико-химические свойства.
2. В результате исследования противовоспалительной и анальгетической активности выявлены вещества, обладающие выраженным действием.
3. Замещенные амиды N-дихлорацетил-5-йодантраниловых кислот являются перспективными для поиска биологически активных соединений.
Список литературы:
1. Патент РФ 2447059. Анальгетическое средство / , , [и др.]; № 000; заявл. 23.07.2010; опубл. 10.04.2012; приор.23.07.2010.
2. Патент РФ 2337101. Применение бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты в качестве противовоспалительных средств / , , [и др.]; № 000; заявл. 11.12.06; опубл. 27.10.08; приор.11.12.06.
3. Патент РФ 2189377. Амид N-(3-хлорбутен-2-ил)антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность / , , [и др.]; № 000; заявл. 26.07.00; опубл. 20.09.02; приор. 26.07.00
4. Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность амида N–аллилантраниловой кислоты / , , [и др.] // Вестник РУДН. Серия медицина. – Москва.- 2010. - №4. - С. 295-297.
5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологически активных веществ / под общ. ред. . – 2-е изд., перераб. и доп. – М. : Медицина, 2005. – 832 c.
