Роль полиморфизма и уровня экспрессии генов цитокиновой сети в формировании молекулярно-генетических основ предрасположенности к эссенциальной гипертензии (стр. 4 )

Анализ ассоциаций аллельных вариантов генов-кандидатов с гипертрофией левого желудочка у больных ЭГ

В группах больных ЭГ с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) и пациентов без ГЛЖ выявлены статистически значимые различия частот генотипов и аллелей VNTR-полиморфизма в интроне 4 гена NOS3. Генотип NOS3*4A/*4B и аллель NOS3*4A являются маркерами повышенного риска (OR=3.33, CI: 1.38-7.91, P=0.01 и OR=2.47, CI: 1.17-5.2, P=0.02, соответственно), а генотип NOS3*4B/*4B и аллель NOS3*4B ─ пониженного риска развития ГЛЖ у больных ЭГ (OR=0.31, CI: 0.13-0.73, P=0.01 и OR=0.41, CI: 0.19-0.86, P=0.01). Ассоциаций аллельных вариантов других генов с ГЛЖ у больных ЭГ не найдено.

Анализ ассоциаций по сочетаниям генотипов полиморфизма генов цитокинов с эссенциальной гипертензией

Обнаружено, что риск развития ЭГ понижен у мужчин при наличии сочетания генотипов IL10-627*С/*С - IL12B 1159 *A/*A (OR=0.46, CI: 0.28-0.75, P=0.002) и IL1B-511*T/*T- IL6 -572*G/*G (OR=0.38, CI: 0.18-0.8, P=0.013), и повышен – при наличии сочетания IL1B-511*T/*C- IL6 -572*G/*G (OR=1.76, CI: 1.09-2.84, P=0.022). В то же время, у женщин повышение риска развития ЭГ выявлено в случаях сочетания генотипов IL12B 1159 *A/*C-IL6 572*G/*C C (OR=17.43, CI: 2.14-141.64, P=0.005) и IL12B 1159 *C/*C-IL6 572*G/*G (OR=13.22, CI: 1.59-109.83, P=0.02).

Ряд сочетаний генотипов полиморфных вариантов генов цитокинов ассоциирован с сердечно-сосудистыми осложнениями ЭГ. Сочетания генотипов IL12B 1159 *A/*C – IL6 572*G/*G (OR= 3.97, CI: 1.88-8.39, P<0.001) и IL1B-511*C/*C- IL6 -572*G/*G (OR=2.82, CI: 1.31-6.03, P=0.01) являются маркерами повышенного риска развития инсульта. Сочетание генотипов IL10-627*С/*A- IL12B 1159 *A/*A ассоциировано с инфарктом миокарда (OR=2.26, CI: 1.16-4.39, P=0.017). Ассоциации каких-либо сочетаний генотипов аллельных вариантов генов цитокинов, AGT и NOS3 с ЭГ или ее сердечно-сосудистыми осложнениями не выявлено.

Сравнительный анализ профиля экспрессии в клетках периферической крови генов цитокинов и их рецепторов у больных ЭГ и в контрольной группе

Проведено изучение экспрессии 84 генов цитокинов и их рецепторов в клетках периферической крови больных ЭГ и контрольной группы. Благодаря количественному анализу выявлен 21 ген, чья экспрессия изменяется в группе больных ЭГ по сравнению с контрольной группой. Обнаружено повышение транскрипционной активности генов CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL23, CCL8, CCR6, CCR8, CX3CR1, CXCL1, CXCL13, ICEBERG, IL13, IL17C, IL1F10, IL1F6, ILF9, SPP1, CD40LG, XCR1 и понижение транскрипционной активности гена CCL2. Результаты анализа литературы, касающейся изучения профиля экспрессии генов цитокинов у больных ЭГ, показали, что исследований в этой области чрезвычайно мало. Тем не менее, полученные данные согласуются с результатами с соавт. (2007), которые также обнаружили изменение транскрипции 80 генов у больных ЭГ, в том числе генов хемокиновых рецепторов CXCR4 и CX3CR1. Данные хемокины участвуют в развитии неспецифического воспаления сосудистой стенки, пролиферации и апоптозе гладкомышечных клеток, развитии окислительного стресса в лейкоцитах и клетках эндотелия [Shaw A., 2003], и, таким образом, могут влиять на структурные изменения стенок сосудов при ЭГ.

ВЫВОДЫ

1.  Развитие эссенциальной гипертензии характеризуется формированием концентрических вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка. У больных эссенциальной гипертензией, перенесших ИМ, чаще наблюдаются эксцентрическая гипертрофия, в том числе, с дилатацией левого желудочка. У больных эссенциальной гипертензией, перенесших инсульт, не обнаружено значимых отличий типов ремоделирования миокарда левого желудочка по сравнению с больными неосложненной гипертензией.

2.  Аллельные варианты генов IL1B и IL10 ассоциированы с эссенциальной гипертензией у мужчин. Риск развития эссенциальной гипертензии повышен у носителей генотипов IL1B -511*T/*C и IL-10 -627*C/*A, и понижен – у носителей генотипов IL1B -511*T/*T и IL-10 -627*C/*C.

3.  Значимость аллельных вариантов генов-кандидатов для определения риска развития ЭГ проявляется в зависимости от возраста и гендерной принадлежности. Риск раннего развития ЭГ повышен у женщин с генотипами IL1RN*1/IL1RN*1 и IL-12B 1159*C/*C, а также у мужчин с генотипами IL1B -511*T/*T и AGT 174*T/*T. Генотип AGT174*T/*M и аллель AGT 174*M маркируют пониженный риск раннего развития ЭГ у мужчин.

4.  Риск развития сердечно-сосудистых осложнений эссенциальной гипертензии ассоциирован с полиморфными вариантами генов IL1B, IL-6, IL-10, IL-12B и TNFA. Маркерами повышенного риска развития инсульта являются генотипы IL1B -511*C/*C, IL-6 -572*G/*G, IL-12B 1159*C/*A и TNFA-308*G/*A; маркерами пониженного риска – генотипы IL1B -511*T/*C, IL-10−627*C/*C и IL-12B 1159*A/*A.

5.  VNTR-полиморфизм в интроне 4 гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) ассоциирован с гипертрофией левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией. Аллель NOS3*4A и генотип NOS3*4B/*4A соотносятся с повышенным риском развития гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией. Генотип NOS3*4В/*4В и аллель NOS3*4В являются протективными в отношении развития гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией.

6.  В формировании структуры наследственной предрасположенности к эссенциальной гипертензии и ее сердечно-сосудистых осложнений участвуют сочетания генотипов полиморфных вариантов генов цитокинов. У мужчин при сочетании генотипов IL10-627*С/*С – IL12B 1159 *A/*A и IL1B-511*T/*T – IL6 -572*G/*G отмечается пониженный, а при сочетании генотипов IL1B-511*T/*C – IL6 -572*G/*G – повышенный риск развития эссенциальной гипертензии. Сочетание генотипов IL12B 1159 *A/*C – IL6 572*G/*C C и IL12B 1159 *C/*C – IL6 572*G/*G является протективным в отношении развития эссенциальной гипертензии у женщин. Сочетания генотипов IL12B 1159 *A/*C – IL6 572*G/*G и IL1B-511*C/*C – IL6 -572*G/*G являются маркерами повышенного риска развития инсульта, а генотипов IL10-627*С/*A – IL12B 1159 *A/*A – повышенного риска инфаркта миокарда.

7.  У больных эссенциальной гипертензией в клетках периферической крови повышен уровень экспрессии генов CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL23, CCL8, CCR6, CCR8, CX3CR1, CXCL1, CXCL13, ICEBERG, IL13, IL17C, IL1F10, IL1F6, ILF9, SPP1, CD40LG, XCR1 и понижен – гена CCL2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  Для оценки риска развития эссенциальной гипертензии у этнических татар целесообразно проводить генотипирование по полиморфным вариантам -627С/А гена IL10 и -511Т/C гена IL1B.

2.  Для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений эссенциальной гипертензии рекомендуется проводить генотипирование по полиморфным вариантам генов IL1B, IL-6, IL-10, IL-12B и TNFA.

3.  При выявлении генетических маркеров повышенного риска заболевания необходимо проводить раннюю первичную профилактику заболеваний у лиц, относящихся к группе риска развития эссенциальной гипертензии, выбор адекватных методов терапии – у лиц с диагностированной эссенциальной гипертензией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ