Значение антител к ацетилхолиновым рецепторам в оценке эффективности лечения больных миастенией (стр. 2 )

Полученные в настоящем исследовании результаты используются в лекционных курсах для специалистов неврологов по диагностике и лечению миастении. Алгоритм диагностики с использованием критериев количественной оценки двигательных нарушений (QMGS) и методы радиоиммунологического и иммуноферментного исследования концентрации антител внедрены в клиническую практику и применяется для объективной оценки эффективности патогенетического лечения миастении в Московском миастеническом центре ГБУЗ «ГКБ №51 ДЗМ», ФГБУ «Национальной медико-хирургический Центр им. » Минздравсоцразвития России, ФГБУ «НЦ неврологии» РАМН и др.

Положения, выносимые на защиту

1. При проведении патогенетического лечения, приводящего к снижению активности патофизиологических механизмов аутоиммунного процесса, улучшение состояния больных миастенией сопровождается снижением уровня антител к АХР.

2. При проведении тимэктомии в послеоперационном периоде может наблюдаться парадоксальное увеличение антител к АХР, несмотря на наблюдаемое улучшение состояния.

3. Степень снижения концентрации антител к АХР в случае клинического улучшения не зависит от пола, возраста пациентов, наличия тимомы и фонового приема поддерживающих доз глюкокортикоидных препаратов.

4. Персистирующий высокий уровень антител на фоне положительного эффекта от лечения миастении глюкокортикоидными препаратами свидетельствует о сохраняющейся активности патофизиологического процесса, что указывает на высокую вероятность обострения болезни.

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний нервной системы», 2010 г., г. Ярославль; XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2011 г., г. Москва.

Публикации по теме диссертации

Опубликовано 8 статей, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационное исследование изложено на 157 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения и выводов. Работа включает 34 рисунка и 10 таблиц. Список литературы содержит 265 источников, из них 37 работ отечественных и 228 работ зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование пациентов проводилось в Московском Миастеническом центре на базе ГБУЗ «ГКБ №51ДЗМ». Диагноз миастении основывался на данных клинического осмотра, положительной фармакологической пробе с подкожным введением ингибиторов ацетилхолинэстеразы (0,05% раствор прозерина), результатах электромиографического исследования, а также повышенной концентрации антител к АХР, определенной с использованием метода радиоиммунного анализа.

Было обследовано 62 пациента с миастенией в возрасте от 16 до 69 лет. Средний возраст составлял 37,6 ± 17,4 лет (M ± среднее квадратичное отклонение (d)). Среди них было 48 женщин (77%) и 14 мужчин (23%). Оперативное вмешательство на тимусе (тим(тимомтим)эктомия) и послеоперационные морфологические исследования вилочковой железы проводились в факультетской хирургической клинике им. ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. » Минздравсоцразвития РФ (отделение миастении и эндокринной хирургии) и в ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. » Минздравсоцразвития России.

Распределение пациентов по возрасту и полу, приведенное в абсолютных значениях и в процентах, отображено в табл. 1.

Таблица 1.

Распределение пациентов по возрасту и полу.

Возраст Пол	До 30 лет	От 31 до 60 лет	61 год и старше
Женщины	28 (45%)	17 (27%)	3 (5%)
Мужчины	5 (8%)	6 (10%)	3 (5%)
ВСЕГО:	33 (53%)	23 (37%)	6 (10%)

Как видно из представленных данных, наибольшее количество больных были в возрастной группе до 30 лет – 33 пациента (53%). В возрасте от 31 до 60 лет было 23 пациента (37%). В возрасте старше 60 лет – 6 пациентов (10%).

У 39 пациентов (31 женщина и 8 мужчин), проводилось лечение глюкокортикоидными препаратами. У 23 пациентов (17 женщин и 6 мужчин) проводилось хирургическое лечение, причем у 16 из них на фоне приема поддерживающих доз глюкокортикоидных препаратов.

Специальная выборка больных для обследования не проводилась.

Распределение по возрасту и полу в разных группах больных миастенией было следующим: соотношение мужчин и женщин при миастении в сочетании с тимомой – 1:1.5, при миастенией с поздним началом болезни – 1:1.1, по сравнению с группой больных с ранним началом миастении без тимомы – 1:3 и в целом не отличалось от данных литературы ( и др., 2006; , 2012; Oosterhuis H., 1984; Muller-Hermelink H. et al., 1994).Тяжесть заболевания обследованных больных до начала лечения приведена в табл. 2.

Таблица 2.

Тяжесть миастении у пациентов до начала лечения (по MGFA).

Тяжесть Лечение	2А	2В	3А	3В	4А	4В
Глюкокортикоидные препараты	1	5	5	17	4	7
Тим(тимомтим)эктомия	0	4	6	12	0	1
Всего	1	9	11	29	4	8

Для постановки диагноза и мониторинга состояния пациентов с миастенией применялись следующие методы оценки: клинический статус, состояние надежности нервно-мышечной передачи и иммунологических нарушений, имеющих место при этом заболевании.

Клинические методы

Сила мышц (однократное максимальное произвольное усилие) оценивалась по пятибалльной шкале MRC (Szobor A., 1976), где 1 балл – наличие минимальных движений в мышце, но вес конечности больной не удерживает; 2 балла – больной удерживает вес конечности; 3 балла – больной удерживает вес конечности и сопротивляется усилиям изменить ее положение, но сопротивление незначительно; 4 балла – больной хорошо сопротивляется усилиям изменить положение конечности, но имеется некоторое снижение силы; 5 баллов – сила мышцы соответствует возрастной и конституциональной норме обследуемого.

Использование данной шкалы позволяет выявить преимущественное поражения отдельных мышечных групп у больных с разными клиническими формами миастении. Существенными недостатками шкалы являются субъективный фактор, зависящий от физической силы исследователя, отсутствие возможности учесть симптом патологической утомляемости и затруднение оценки глазодвигательных, бульбарных и дыхательных нарушений.

Для минимизации перечисленных недостатков данной шкалы, использовалась количественная шкала QMGS, предложенная Barohn R. J. в 1998 году (табл. 3). Шкала QMGS позволяет оценивать степень (в баллах от 0 до 3) вовлечения в патологический процесс разных мышц (глазодвигательных, бульбарных, мимических, дыхательных, проксимальных и дистальных мышц конечностей, а также мышц шеи). Степень функционального дефицита определяется по стандартной методике (Barohn R. J., 1998). Исследование проводится на фоне предварительной отмены антихолинэстеразных препаратов не менее чем на 12 часов.

Определяют:

·  Наличие или отсутствие, а также степень выраженности (по времени появления) диплопии при взгляде в сторону.

·  Птоза при взгляде вверх

·  Дизартрии при счете до 50

·  Слабости дельтовидной мышцы при отведении вытянутой руки на 90 гр. в сторону в положении сидя

·  Слабости мышц шеи при подъеме головы под углом в 45 градусов в положении лежа на спине

·  Слабости проксимальных мышц ног при вытягивании прямой ноги под углом в 45 градусов в положении лежа на спине.

·  При помощи динамометра определяют слабость мышц кисти в положении сидя. Имеются нормы отдельно для мужчин и отдельно для женщин.

·  При помощи спирометра определяют жизненную емкость легких (ЖЕЛ) в процентах от нормы.

·  Определяют слабость круговой мышцы глаза

·  Нарушение глотания – проба глотанием фиксированного объема воды.

В зависимости от времени появления симптома, динамометрического определения силы и спирометрической оценки ЖЕЛ в числитель дроби вносятся показатели в секундах, килограммах или процентах, а в знаменатель соответствующая степень тяжести от 0 до 3. Общепринятые нормативные данные представлены в табл. 3.

Диапазон изменений варьирует от 0 баллов (отсутствие глазодвигательных и бульбарных нарушений, а также мышечной слабости, что характерно для полной ремиссии) до максимально 39 баллов (грубые глазодвигательные и бульбарные нарушения, а также мышечная слабость).

Таблица 3.

Шкала количественной оценки тяжести клинических проявлений миастении.

Предмет исследования	Отсутствует	Умеренный	Средний	Тяжелый
Тяжесть (выраженность симптома)	0	1	2	3
Диплопия при боковом взгляде влево или вправо, секунды	61	11-60	1-10	Спонтанно
Птоз (взгляд верх), секунды	61	11-60	1-10	Спонтанно
Мышцы лица	Нормальное закрытие века	Полное, слабое, некоторое сопротивление	Полное, без сопротивления	Неполное
Глотание ½ чашки воды	Нормальное	Минимальное покашливание или прочистка горла	Тяжелый кашель, удушье или носовая регургитация	Не может глотать
Разговор после счета вслух от 1 до 50 (начало дизартрии)	Отсутствует на 50	Дизартрия на 30-49	Дизартрия на 10-29	Дизартрия на 9
Вытягивание правой руки (90 градусов сидячее положение), секунды	240	90-239	10-89	0-9
Вытягивание левой руки (90 градусов сидячее положение), секунды	240	90-239	10-89	0-9
Жизненная емкость легких, % от должного	≥80	65-79	50-64	<50
Динамометрия Правая рука, кгВ Мужчины Женщины	≥45 ≥30	15-44 10-29	5-14 5-9	0-4 0-4
Динамометрия Левая рука, кгВ Мужчины Женщины	≥35 ≥25	15-34 10-24	5-14 5-9	0-4 0-4
Подъем головы (в положении лежа на спине 45 градусов), секунды	120	30-119	1-29	0
Вытягивание правой ноги (в положении лежа на спине 45 градусов), секунды	100	31-99	1-30	0
Вытягивание левой ноги (в положении лежа на спине 45 градусов), секунды	100	31-99	1-30	0

Данная шкала позволяет оценить важный и патогномоничный для миастении симптом – патологическую мышечную утомляемость. Одновременное использование шкалы QMGS и шкалы MRC в оценке двигательных расстройств у конкретного пациента является оптимальным, поскольку дает объективную информацию о генерализованности, выраженности и обратимости двигательных нарушений на фоне разных методов патогенетической терапии.