Значение антител к ацетилхолиновым рецепторам в оценке эффективности лечения больных миастенией (стр. 4 )

У всех больных тимэктомия дала положительный эффект, который условно расценивался как средне выраженный и соответствующий уменьшению тяжести заболевания по MGFA на 1 градацию (с 4 до 3 или с 3 до 2).

Наличие только средне выраженного эффекта объясняется тем, что учитывая возможность неблагоприятного исхода при тяжелых формах миастении, до тимэктомии обязательным было назначение глюкокортикоидных препаратов с получением положительного клинического эффекта в виде уменьшения степени тяжести до градации 3 по MGFA. В результате диапазон возможных колебаний клинического эффекта был ограничен.

Сопоставление клинического эффекта и изменения содержания антител к АХР.

С момента первых исследований, направленных на изучение роли антител к АХР, проводился поиск корреляционных связей между клиническими и иммунологическими изменениями. Однако все попытки выявить корреляцию между концентрацией антител и тяжестью или формой миастении, длительностью заболевания, полом и возрастом пациентов, оказались безуспешными ( и др., 2003; и др., 2006; Lindstrom J., 1997; Skeie G. O. et al., 2003; Aurangzeb S. et al., 2009). Это существенно ограничило информативную ценность уровня антител к АХР и сделало невозможным использование этого иммунологического показателя для определения прогноза течения заболевания и коррекции лечения (, 2012; Skeie G. O. et al., 2003). Параллельно с этим, проводились попытки сопоставить клинический эффект разных методов патогенетического лечения не столько с уровнем, сколько с индивидуальной флюктуацией концентрации антител к АХР.

В ряде исследований показано частое сочетание клинического улучшения и снижения уровня антител к АХР при терапии глюкокортикоидными препаратами. При этом содержание антител к АХР уменьшалось более чем на 20% (Schumm F. et al., 1984; Pestronk A. et al., 1989).

В нашем исследовании, при оценке через 2-4 месяца после начала лечения глюкокортикоидами, у 22 из 28 больных (78%), имевших клиническое улучшение наблюдалось уменьшение концентрации сывороточных антител к АХР (p<0,05). При этом существенная положительная динамика (переход на 2 градации по MGFA) всегда совпадала со значимым снижением уровня антител (не менее чем на 40%). Отсутствие клинического эффекта лечения ассоциировалось с отсутствием достоверных колебаний содержания антител или даже его увеличением относительно исходного уровня (табл. 4).

Таблица 4.

Динамика тяжести заболевания (согласно MGFA) и содержания антител к АХР при лечении глюкокортикоидными препаратами.

Больные с клиническим улучшением	Количество пациентов (n=28)	QMGS до и после лечения (среднее значение в баллах)	Концентрация антител до и после лечения (среднее значение и d в нмоль/л)
2В-2А	4	8,5 - 3,7	12,5 (4,4) - 7,5 (4,3)
3А-2А	2	17,5 - 4	8,9 (0,7) – 14,5 (0,5)
3В-2А	8	20, 5 - 3,5	14,5 (12,4) – 7,3 (6,7)
3В-2В	4	19,7 – 8	8,9 (2,2) – 7,8 (3,0)
4В-3В	4	25,5 – 18,7	22,4 (13,7) – 15,8 (7,2)
4А-3А	2	22,5 – 18,5	13,9 (12,3) – 5,6 (3,8)
4А-2А	1	23 - 4	23,5 – 5,6
4В-2А	2	25 – 4,5	14,9 (3,6) – 5,4 (2,3)
4В-2В	1	28 – 9	13,7 – 7,3
Больные без клинического эффекта	Количество пациентов (n=10)	QMGS до и после лечения (среднее значение в баллах)	Концентрация антител до и после лечения (среднее значение и d в нмоль/л)
2А-2А	1	5-5	16,3 - 13,1
2В-2В	1	8-9	13,8 – 16,9
3А-3А	3	18-16	15,8 (8,3) – 19,4 (13,9)
3В-3В	4	18,5 – 19,7	9,9 (7,2) – 10,3 (6,1)
4А-4А	1		14,1 – 14,3
Пациенты с клиническим ухудшением	Количество пациентов (n=1)	QMGS до и после лечения (среднее значение в баллах)	Концентрация антител до и после лечения (среднее значение в нмоль/л)
3В-4В	1	18 – 29	7,8 – 10,8

В ряде исследований показано, что тимэктомия не оказывает существенного влияния на изменение концентрации антител к АХР даже при достаточно длительных сроках наблюдения (Kornfeld P. et al., 1981; Olanow C. W. et al., 1982). Однако другие авторы отмечают уменьшение уровня антител, ассоциируемое с клиническим улучшением (Seybold M. E. et al., 1978; Newsom-Davis J. et al., 1983; Seto M. et al., 1993; Hayashi M., et al., 1995).

Согласно результатам настоящего исследования, при оценке через 9-12 месяцев после оперативного лечения, у 18 из 21 пациента (86%) клиническое улучшение совпадало со снижением концентрации антител (p<0,05). Степень снижения концентрации антител не зависела от пола и возраста больных. Полученные данные представлены в табл. 5.

При проведении хирургического лечения у 6 из 23 пациентов была выявлена тимома, подтвержденная гистологическим исследованием. Достоверных различий в изменении как клинического состояния, так и уровня антител к АХР в зависимости от наличия тимомы выявлено не было.

Таблица 5.

Динамика тяжести заболевания (согласно MGFA) и содержания антител к АХР после хирургического лечения.

Больные с клиническим улучшением	Количество пациентов (n=21)	QMGS до и после лечения (среднее значение в баллах)	Концентрация антител к АХР до и после лечения (среднее значение и d в нмоль/л)
2В-2А	4	8,2 – 4,7	16,8 (4,4) – 11,5 (4,1)
3А-2А	4	19 - 5,2	20,6 (6,8) – 11,3 (5,8)
3В-2А	7	17,7 - 3,3	14,5 (8,0) – 10,3 (7,8)
3В-2В	5	19,2 – 7	14,6 (7,4) – 11,7 (7,2)
4В-3В	1	29 - 19	7,2 – 5,0
Пациенты без клинической динамики	Количество пациентов (n=2)	QMGS до и после лечения (среднее значение в баллах)	Концентрация антител к АХР до и после лечения (среднее значение и d в нмоль/л)
3А-3А	2	19 – 18,5	24,1 (4,1) – 19,4 (7,3)

Помимо мониторинга содержания антител к АХР на относительно поздних сроках, несомненный интерес представляет изменение их уровня в более раннем периоде после тимэктомии.

По данным литературы снижение уровня антител к АХР, сочетающееся с клиническим улучшением выявляется уже через 6-8 недель после операции (Kuks J. B. et al., 1991; Seto M. et al., 1993).

В нашей работе была обследована группа, состоящая из 21 пациента с генерализованной миастенией, при этом почти у всех больных через 4-6 недель после тимэктомии, несмотря на наличие у большинства из них клинического улучшения, уровень антител к АХР существенно повышался.

Некоторые исследователи отмечают эффект, обусловленный непосредственно тимэктомией, без предварительной иммуносупрессии глюкокортикоидными препаратами. Наблюдение за 25 больными, подвергшимися тимэктомии без сопутствующей пероральной иммуносупрессии, в течение срока от 1 до 3 лет выявило корреляцию между клиническим улучшением и снижением уровня антител (Vincent A. et al., 1983).

Как было сказано выше, эффективность тимэктомии при миастении составляет от 60 до 80% ( и др., 2006; Genkins G. et al., 1987; Busch C. et al., 1996; Venuta F. et al., 1999; Popescu I. et al., 2002). Тем не менее, необходимо подчеркнуть, что эффективность оперативного лечения возросла в связи с внедрением в практику глюкокортикоидной терапии и до начала применения глюкокортикоидных препаратов составляла 30-40%.

В настоящее время, как правило, применяется органосберегающий подход, который подразумевает проведение оперативного вмешательства на тимусе по строго определенным показаниям. К этим показаниям относят, в первую очередь, наличие опухоли – тимомы, а также недостаточную эффективность консервативной глюкокортикоидной терапии и частые экзацербации. Таким образом, большинство больных подвергаются тимэктомии, принимая поддерживающие дозы глюкокортикоидных препаратов. Также нельзя забывать о риске проведения оперативного вмешательства у пациентов с тяжелыми проявлениями миастении, что, учитывая необходимость дачи наркоза, стресса от проведения операции и возможность развития инфекционных осложнений представляет угрозу жизни пациента. Это обстоятельство диктует необходимость достижения максимально возможной клинической компенсации путем предварительного назначения глюкокортикоидных препаратов (, , 1996, и др., 2006; , 2012). Учитывая выше приведенные факты, тимэктомия обычно осуществляется в комбинации с глюкокортикоидной терапией и только у больных с легким течением заболевания проводится изолировано, т. е. без предварительной лекарственной иммуносупрессии. Подобный подход значительно увеличивает эффективность тимэктомии, но при этом делает крайне затруднительным оценку эффекта самого оперативного вмешательства.