создание компьютерных технологий моделирования молекулярно-генетических систем и процессов, в том числе фундаментальных: репликации, транскрипции и т. д.;
моделирование структурной организации и функции генетических макромолекул, молекулярных взаимодействий между ними;
изучение закономерностей эволюции генетических макромолекул и молекулярно-генетических систем;
разработка теоретических и информационно-компьютерных основ моделирования молекулярно-генетических систем-продуцентов с заданными свойствами;
создание математических моделей функционирования клеток и целых организмов на основе информации, записанной в их геномах;
создание математических моделей воспроизведения, функционирования и эволюции популяций и экосистем;
разработка теоретических основ фармакологии, биотехнологии и агробиологии нового поколения.
9. Компьютерная система ГЕНЭКСПРЕСС
Для решения этих задач в Институте цитологии и генетики в течение 20 лет проводятся крупномасштабные исследования в области информационной биологии. Их результаты интегрированы в рамках сверхбольшой компьютерной системы ГЕНЭКСПРЕСС, содержащей десятки оригинальных, созданных нами баз данных, баз знаний и комплексов программ для анализа и моделирования генетических макромолекул и фундаментальных генетических систем и процессов. ГЕНЭКСПРЕСС не имеет аналогов и является первой в мировой науке компьютерной системой, интегрирующей информационные и программные ресурсы по регуляции функции генов.
Качественная схема процессов
10. БАЗА ДАННЫХ GENENET: генная сеть
Генная сеть - группа координированно функционирующих генов, контролирующих физиологические, биохимические и молекулярные функции организмов. В настоящее время в научной литературе опубликованы десятки тысяч статей, содержащих информацию о структурно-функциональной организации генных сетей. Однако до настоящего времени она не описывалась и не систематизировалась в компьютерных базах данных. Для решения этой задачи нами разработана компьютерная система GeneNet. База данных GeneNet содержит описание десятков генных сетей человека, животных, растений и микроорганизмов и не имеет аналогов в мировой науке. Зарубежные фармакологические и биотехнологические фирмы проявляют к ней большой интерес.
БАЗА ДАННЫХ GENENET:
ГЕННАЯ СЕТЬ – ГРУППА ГЕНОВ, КООРДИНИРОВАННО ФУНКЦИОНИРУЮЩИХ ПРИ ВЫПОЛНЕНИИ МОЛЕКУЛЯРНЫХ, БИОХИМИЧЕСКИХ, ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И ДРУГИХ ФУНКЦИЙ ОРГАНИЗМА
Обязательные компоненты любой генной сети:
· Группа координированно функционирующих генов
· Белки и мРНК, кодируемые этими генами (структурные белки, ферменты, транскрипционные факторы и т. д.)
· Пути передачи сигналов
· Регуляторные контуры: отрицательные и положительные обратные связи
· Внешние сигналы, гормоны, метаболиты и т. д.
11. БАЗА ДАННЫХ GENENET: классы элементарных структур и событий
В рамках этого подхода все компоненты генной сети подразделяются на два класса: элементарные структуры - гены, РНК, белки и различные метаболиты) и элементарные события или взаимодействия между структурами - реакции и регуляторные события
БАЗА ДАННЫХ GENENET:
КЛАССЫ ЭЛЕМЕНТАРНЫХ СТРУКТУР И СОБЫТИЯ, ЗНАЧИМЫХ ДЛЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ГЕННЫХ СЕТЕЙ
12. БАЗА ДАННЫХ GENENET: примеры графического представления
На рисунке приведены примеры графического представления в базе данных GeneNet реакций и регуляторных событий: транскрипции, трансляции, формирования и распада мультимерного комплекса, ферментного синтеза, активации и подавления транскрипции. В основе организации генных сетей лежит ограниченный набор элементарных структур, событий и процессов. Комбинируясь, они порождают огромное разнообразие генных сетей и режимов их функционирования.
БАЗА ДАННЫХ GENENET:
ПРИМЕРЫ ЭЛЕМЕНТАРНЫХ СТРУКТУР И СОБЫТИЙ, ЗНАЧИМЫХ ДЛЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ГЕННЫХ СЕТЕЙ
13. БАЗА ДАННЫХ GENENET: формализованное описание элементарных событий
Разработан специальный язык для описания элементарных событий в генных сетях. На этом рисунке дан пример описания элементарной реакции в генной сети дифференцировки эритроцитов - синтеза гема из предшественников - двухвалентного железа (Fe++) и протопорфирина IX (Proto IX) под действием фермента феррохелатазы.
БАЗА ДАННЫХ GENENET:
ФОРМАЛИЗОВАННОЕ ОПИСАНИЕ ЭЛЕМЕНТАРНЫХ СОБЫТИЙ
Синтез гема (Heme) из протопорфирина IX (ProtoIX) и двухвалентного железа (Fe++) под действием фермента феррохелатазы (FCH).
14. БАЗА ДАННЫХ GENENET: программа для ввода информации
На рисунке показан пример программы для ввода информации в базу данных GeneNet через Интернет
БАЗА ДАННЫХ GENENET:
ПРОГРАММА ДЛЯ ВВОДА ИНФОРМАЦИИ В БАЗУ ДАННЫХ GENENET ЧЕРЕЗ СЕТЬ ИНТЕРНЕТ
15. БАЗА ДАННЫХ GENENET: основные типы генных сетей
Проведенный нами анализ выявил 5 типов генных сетей с качественно различающимися функциями:
Генные сети, обеспечивающие постоянство параметров внутренней среды организмов (гомеостаз)
Генные сети, контролирующие процессы дифференцировки клеток, морфогенеза тканей и органов, роста и развития организмов.
Генные сети, обеспечивающие стрессовые реакции организмов на изменение состояния внешней среды.
Генные сети, обеспечивающие циклическое выполнение процессов (типичный пример – генная сеть, контролирующая клеточный цикл).
Генные сети, обеспечивающие передачу наследственной информации и воспроизведение организма.
16. БАЗА ДАННЫХ GENENET: центральный фрагмент генной сети
Ключевую роль в функционировании генных сетей, обеспечивающих гомеостаз, играют регуляторные контуры с отрицательными обратными связями, поддерживающие контролируемый параметр X вблизи определенного уровня X0 (рис. 8 г) На рисунке показан центральный фрагмент генной сети, обеспечивающей биосинтез холестерина и постоянство его концентрации в клетках. Обозначения таковы. Центральный круг - ядро, периферия - цитоплазма, внешняя полоса - мембрана клетки; гены - прямоугольники, белки - круги, метаболиты - синие квадраты; реакции и регуляторные события - стрелки. Путь биосинтеза холестерина из ацетил-коэнзима А контролируется по механизму отрицательной обратной связи. Центральный регулятор генов, кодирующих ферменты этого пути, транскрипционный фактор SREBP, активирующий транскрипцию кассеты этих генов и тем самым усиливающий продукцию холестерола. Фактор SREBP образуется из предшественника preSREBP под действием стерол-зависимой протеазы. При повышении уровня холестерола активность протеазы подавляется, что снижает скорость образования фактора SREBP и его концентрацию. Тем самым снижается активность генов, кодирующих ферменты этого пути, и уровень холестерола нормализуется. Так работает отрицательная обратная связь, контролирующая концентрацию холестерина. Всего эта генная сеть включает несколько сотен генов.
БАЗА ДАННЫХ GENENET:
ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ ГЕННОЙ СЕТИ БИОСИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРИНА В КЛЕТКЕ (РЕГУЛЯЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ОТРИЦАТЕЛЬНОЙ ОБРАТНОЙ СВЯЗИ
17. БАЗА ДАННЫХ GENENET: химико-кинетическое описание элементарных событий в генной сети
Для количественной характеристики динамики генных сетей строятся их математические модели. Каждый из элементарных процессов в генной сети описывается уравнением химической кинетики. На рисунке представлено химико-кинетическое описание трех событий в сети липидного метаболизма: (1) превращение мевалоновой кислоты в 5'-фосфат мевалоновую кислоту (мономолекулярная реакция); (2) формирование димерного белка из двух субъединиц транскрипционного фактора SREBP1 (бимолекулярная реакция); (3) ферментативная реакция превращения пресквален-дифосфата в сквален.
БАЗА ДАННЫХ GENENET:
ПРИМЕРЫ ХИМИКО-КИНЕТИЧЕСКОГО ОПИСАНИЯ ЭЛЕМЕНТАРНЫХ СОБЫТИЙ В ГЕННОЙ СЕТИ ЛИПИДНОГО МЕТАБОЛИЗМА
18. БАЗА ДАННЫХ GENENET: фрагмент системы дифференциальных уравнений
Модель генной сети описывается системой обыкновенных дифференциальных уравнений. Фрагмент модели биосинтеза холестерина представлен на рисунке. Она описывает 65 элементарных процессов, характеризующихся 93 константами. Примеры ряда констант приведены в нижней части рисунка.
БАЗА ДАННЫХ GENENET:
ФРАГМЕНТ СИСТЕМЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫХ УРАВНЕНИЙ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ РЕГУЛЯЦИИ БИОСИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРИНА В КЛЕТКЕ
Константы мономолекулярных реакций, с-1 | KISBfree = 1*10-02, Ksrpcdeg = 2.5*10-05, Kfre____ = 1*10-02, KLDLRdeg = 1.93*10-6, KsynLDL = 3.32*10-02, KutiLDL = 3.21*10-06, KdegLRin = 1.93*10-06 | |
Константы бимолекулярных реакций | л*ммоль-1*с-1 | с-1 |
Kclaw1 = 3.3*10-01 | Kclaw2 =1*10-03 | |
Константы ферментативных реакций | Константы оборота фермента, с-1 | Константы Михаэлиса, ммоль/л |
KISBestr = 1*10+02, KISBhydr = 1.9*10+03,KISBldlr = 1*10-1 | KMSBestr = 6.67*10-03, KMSBhydr = 7.6*10-01, KMSBldlr = 3.3*10-05 |
19. БАЗА ДАННЫХ GENENET: примеры соответствия между рассчитанными и экспериментально наблюдаемыми характеристиками системы липидного метаболизма
Здесь представлены примеры соответствия между рассчитанными и экспериментально наблюдаемыми характеристиками системы липидного метаболизма: (i) равновесная кривая связывания липопротеина низкой плотности LDL с клеточной мембраной и (ii) динамика связывания рецептора LDL с клеточной мембраной после подавления его биосинтеза в организме. Видно хорошее совпадение экспериментальных и рассчитанных величин.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
