Методические материалы к лабораторным занятиям по фармацевтической технологии (стр. 3 )

Соли слабого основания и сильной кислоты (соли алкалоидов и азотистых оснований) :

·  но­вокаин

·  апоморфина гидрохлорид

·  дикаин

·  атропина сульфат

·  скополамина гидробромид

·  стрихнина нитрат

·  дибазол

·  спазмолитин

·  совкаин и др.

При термической стерилизации ускоряются процессы гидро­лиза и окисления нестабилизированных растворов. Ионы гидроксила связываются в малодиссоциируемые основания. В растворе накап­ливаются свободные ионы водорода, снижается рН раствора. Од­новременно происходит щелочной гидролиз (омыление) сложноэфирных групп. Возможно окисление аминогрупп. В зарубежной литературе имеются сообщения о присутствии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение растворов

новокаина с примесью анилина сопровождается побочными явлениями (отеки, болезненность).

Поэтому в соответствии с НД к растворам этих веществ обыч­но добавляют 10 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора. Для стабилизации растворов новокаина 0,25; 0,5; 1 и 2 % концентраций 0,1 М раствор хлористоводородной кисло­ты добавляют соответственно в количестве 3; 4; 9 и 12 мл на 1 л раствора.

Ингибирование процессов гидролиза и окисления особенно актуально при изготовлении растворов новокаина более высоких концентраций (2; 5 и 10 %) для анестезии слизистой горла и носа. В эти растворы добавляют добавляют кислоты хлористоводородной 0,1М 4, 6 и 8 мл соответственно и антиоксидант — натрия тиосуль­фат в количестве 0,5 г на 1 л раствора.

Растворы новокаина 5 %-ные для спинномозговой анестезии готовят асептически без тепловой стерилизации с использованием стерильных вспомогательных материалов, посуды и стерильного вещества.

Порошок новокаина предварительно стерилизуют в стеклянных или фарфоровых емкостях при высоте слоя не более 0,5—1 см горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при 120 °С в течение 2 часов, рН этого раствора = 5,0—5,3.

Предложена также технология данного раствора на цитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5% поливинола. Раствор новокаина этого состава выдерживает термическую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней. 5 и 10 %-ные

растворы новокаина, применяемые в отоларингологической практике, стабилизируют добавлением 0,3 % натрия метабисульфита и 0,02 % кислоты лимонной или 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора.

Для приготовления стабильного раствора новокаина (1—2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида добавляют 5 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л. Новокаин иногда прописывают в рецепте вместе с раствором адреналина гидрохлорида (1:1000). В этих случаях добавляют стабилизатор, состоящий из 0,05 г салициловой кислоты, 0,4 г натрия сульфита и 0,2 г натрия метабисульфита. Раствор стерилизуют при 100 °С в течение 15 минут.

Соли сильного основания и слабой кислоты:

·  кофеин — бензоат натрия (наиболее часто в аптеках изготав­ливают растворы 10 и 20% концентрации)

·  натрия тиосульфат

·  натрия нитрит для инъекций

·  никотиновая кислота

·  эуфиллин

Кофеин — бензоат натрия легко растворим в воде, относится к списку Б. Дополнительные требования, которые предъявляют к чистоте вещества квалификации «Годен для инъ­екций» или «Для стерильных лекарственных форм», — отсутствие органических примесей. Раствор лекарственного вещества не дол­жен мутнеть или выделять осадок при нагревании в течение 30 мин. В кислой среде в процессе стерилизации выпадает в осадок слабо-диссоциирующая кислота бензойная. Для получения стабильного раствора добавляют 0,1 М раствор натрия гидрооксида.

Натрия тиосульфат очень легко растворим в воде; в теп­лом сухом воздухе легко выветривается, во влажном — слегка рас­плывается. Хранят его в хорошо укупоренной таре. Вещество вхо­дит в общий список, растворы вводят внутривенно. Натрия тио­сульфат в водном растворе при термической стерилизации, а так­же в кислой среде (рН воды для инъекций 5,0 — 7,0) разлагается с выделением слабодиссоциирующей тиосерной кислоты и далее — углерода диоксида и серы. Для получения стабильных растворов до­бавляют натрия гидрокарбонат; используют свежеполученную про­кипяченную (для удаления углерода диоксида) воду для инъекций.

Эуфиллин — это комплексная соль слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин). Он легко разлагается в кислой среде. Добавление натрия гидроксида к раствору также приводит к разложению эуфиллина. Поэтому для получения стойких растворов эуфиллина необходимо применять препарат с содержанием этилендиамина 18—22 % вместо 14—18, теофиллина 75—82% и выдерживающий дополнительное испытание (ГФ Х с. 276). Вода для инъекций должна освобождаться от углекислоты путем кипячения

или насыщения азотом.

За рубежом стабильные растворы теофиллина получают путем добавления аминопропиленгликоля или диэтиламинопропиленгликоля (на 1,0 г теофиллина берут 0,75—1,5 стабилизатора). Высокополимеры используют также для стабилизации натриевых солей — производных кислоты барбитуровой, которые, являясь солями сильного основания и слабой кислоты, в водном растворе легко гидролизуются с увеличением рН среды.

Легкоокисляющиеся лекарственные вещества.

·  кислота аскорбиновая

·  новокаинамид

·  стреп­тоцид растворимый

·  глюкоза

·  сульфацил натрия

·  апоморфина гид­рохлорид

·  тиамина бромид

·  натрия салицилат

·  аминазин

·  викасол

·  адреналина гидротартрат

·  производные фенотиазида и др.

в растворах при термической стерилизации окисляются кислородом, содержа­щимся в воде для инъекций и над раствором, в результате образу­ются продукты окисления, часто более токсичные или фармаколо­гически неактивные; иногда меняется окраска растворов.

К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабилизируемые ими лекарственные вещества: ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина, цистеин,

метионин и др.

Натрия сульфитом стабилизируются растворы стрептоцида растворимого 5 и 10 %-ные (2,0 г на 1 л раствора).

Натрия метабисульфит добавляется к раствору натрия салицилата 10 %-ному (1,0 г на 1 л раствора), раствору кислоты аскорбиновой 5%-ному (2,0 г на 1 л раствора). Аскорбиновая кислота сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей способностью

к окислению.

Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль

трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина и др.

Примерами стабилизации унитиолом служат растворы тиамина бромида 3 и 6 %-ные и тиамина хлорида 2,5 и 5 %-ные, для повышения устойчивости которых используется добавка унитиола 0,2%.

Трилоном Б стабилизируются растворы салюзида растворимого 5%-ного и кислоты липоевой 0,5 %-ной (в концентрации 0,01%), растворы циклобутония 0,7 %-ные (в концентрации 0,05 %).

Кислота аскорбиновая легко растворима в воде. Разло­жение кислоты в водных растворах ускоряется на свету, при повышенной температуре, в присутствии окислителей, следов тя­желых металлов. С целью снижения болезненности инъекций, вы­зываемой низким значением рН раствора кислоты аскорбиновой, к раствору добавляют натрия гидрокарбонат в эквивалентных ко­личествах. Стабильность раствора натрия аскорбината повышают, добавляя антиоксидант — натрия сульфит безводный. Уменьшают содержание кислорода в воде для инъекций, заранее прокипятив ее и заполняя флакон доверху. Окисление вещества уменьшают за счет устранения инициирующего действия света, упаковывая рас­твор во флаконы светозащитного стекла или обеспечивая его хра­нение в защищенном от света месте.

Стабилизация комплексным методом. Стабилизация растворов для инъекций иногда осуществляется введением нескольких стабилизаторов.

Такой комплекс может быть представлен сочетанием различного типа стабилизаторов: несколькими прямыми антиоксидантами; прямым и косвенным антиоксидантами; антиоксидантом и веществом, обеспечивающим рН среды; антиоксидантом и консервантом

(антимикробная стабилизация). Например, несколькими антиоксидантами стабилизируются растворы дипразина 2 и 2,5 %-ные, для инъекций (кислоты аскорбиновой — 0,2 %, натрия сульфита безводного — 0,1 %, натрия метабисульфита — 0,1%).

Антиоксидантом и регулятором рН среды стабилизируется раствор индигокармина 0,4 %-ный. В качестве стабилизатора он содержит ронгалит — 0,05 % и натрия цитрат — 0,1%.

Раствор апоморфина 1 %-ный приготавливается на растворителе, содержащем анальгина 0,5 г, цистеина — 0,2 г, 0,1М кислоты хлористоводородной — 40 мл на 1 л раствора.

Таким образом, для стабилизации окисляющихся соединений необходимо

создать оптимальные значения рН растворов, исключить влияние: кислорода на лекарственные вещества, катализаторов в процессе приготовления, стерилизации и хранения лекарственного препарата.

Глюкоза входит в состав инфузионных растворов, раствори­ма в воде — 1,0 г в 1,5 мл. При изготовлении растворов глюкозу берут в большем количестве, чем указано в прописи, с учетом содержания в ее молекуле кристаллизационной воды. Дополни­тельное требование к лекарственному веществу «Глюкоза для инъ­екций» — апирогенность. На химическом заводе определенная навеска каждой партии синтезируемой глюкозы должна выдержи­вать испытание на пирогенность в виде 5 % раствора, тест-доза — 10 мл на 1 кг массы животного (статья ГФ «Испытание на пиро­генность»). Для медицинских целей применяют изотонический (5 %) и гипертонические (10 — 40 %) растворы глюкозы. Растворы глюкозы относят к инфузионным.

При изготовлении раствора глюкозы на стадии термической сте­рилизации происходит деструкция лекарственного вещества. В рас­творе накапливаются оксикислоты (молочная, гликолевая, уксус­ная) и альдегид 5-оксиметилфурфурол (5-ОМФ). Содержание дан­ной примеси контролируют спектрофотометрически. Для стаби­лизации растворов глюкозы используют раствор Вейбеля, кото­рый содержит натрия хлорид и 0,1 М раствор кислоты хлористо­водородной. Важно также уменьшить содержание кислорода в ра­створителе, заранее прокипятив воду для инъекций.