Патологическая анатомия и дифференциальная диагностика рака большого сосочка двенадцатиперстной кишки (стр. 4 )

Особым изменением БСДК, имеющимся как при его опухолевых поражениях, так и при неопухолевой воспалительной и гиперпластической патологии, является кистозная перестройка желез устья – на границе слизистых оболочек общего канала и дуоденальной. В общем аутопсийном материале такие изменения выявлены в 47,5% случаев. Во всех наблюдениях кистозное расширение желез переходной зоны сопровождалось склеротическими изменениями устья сосочка и/или наличием лимфоидной инфильтрации вплоть до образования лимфоидных фолликулов. Эпителиальная выстилка кистозно перестроенных желез характеризовалась неравномерностью высоты, сочетанием участков уплощения и очажков гиперплазии со структурами по типу ложных сосочков, псевдостратификацией. При гистохимическом исследовании определяется мозаичный характер секреции слизи с сочетанием участков выделения исключительно ШИК-позитивных муцинов с зонами секреции альцианофильной слизи различной интенсивности.

В группе с карциномами БСДК кистозная перестройка желез устья (переходной зоны слизистой оболочки) выявлена с большей частотой – в 56,0%, однако статистически данное отличие недостоверно (χ2=0,83; p>0,05).

С другой стороны, в 7 из 28 случаев карцином БСДК с наличием кистозно перестроенных желез устья в структуре опухолевых участков и диспластических зонах преобладали кистозные изменения и опухоли имели строение муцинозных цистаденокарцином. Для них характерны десквамативные изменения эпителия с его слущиванием в просвет раковых кист, многочисленные картины апоптоза слущенных клеток в виде гомогенизации и гиперхроматоза ядер, их рексиса, гомогенизации и гиперхроматоза цитоплазмы.

Истинные аденомы «в чистом виде» на материале эндоскопических биопсий БСДК в наших наблюдениях встретились только в 2-х случаях, в одном из них с умеренной дисплазией. В случаях карцином БСДК чаще имелись признаки предсуществовавших аденом с последующей малигнизацией. Более частым является сочетание папиллита, гиперпластических изменений сосочка с наличием гиперплазиогенных полипозных структур и аденомиоза. В аутопсийном материале различной степени выраженности аденомиоматозные изменения, которые проявляются проникновением железистых структур глубоко в толщу сфинктеров сосочка и за их пределы, с нарушением гистоархитектоники стенки сосочка обнаружены в 36 случаях из 140 (25,7%).

При иммуногистохимическом исследовании установлено, что потенциальный рост очагов аденомиоза связан с железистым компонентом, что проявляется в более высоком индексе пролиферации, определяемом по экспрессии антигена Ki67. Однако его значения не выходят за пределы выявляемой пролиферативной активности нормального эпителия желез сосочка (около 5%). В мышечном компоненте выявляются единичные Ki67 – позитивные гладкие миоциты.

В операционном материале в неопухолевых участках признаки аденомиоза выявлены нами во всех случаях. Анализ первичных диагностических заключений по биопсийному материалу показал, что аденомиоз является одним из основных изменений, которое может в малом объеме материала симулировать картину мелкоацинарной карциномы. Однако помимо отсутствия признаков атипии и митотической активности очаги аденомиоза характеризуются формированием органоидных структур в виде округлых, овальных узловатых структур, центр которых образован относительно мономорфными железами, а на периферии и в межжелезистых участках располагаются переплетающиеся и вихреобразно ориентированные пучки гладких миоцитов. Такие железисто-стромальные узлы отграничены друг от друга. Лучше всего тканевая структура аденомиоматозных узлов выявляется при иммуногистохимической реакции на гладкомышечный актин.

Гиперпластические изменения слизистой оболочки БСДК в виде гиперплазии, выраженной мукоидизации и гиперсекреции в железах, папилломатоза поверхностного эпителия обнаружены нами в 29 (20,7%) случаях из 140 на аутопсийном материале. В операционном и биопсийном материале они обнаружены в 42 случаях из 92 репрезентативных наблюдений (исключая неинформативный материал), что составляет 45,6% и является достоверно более часто наблюдаемым изменением (p<0,05 по χ2), которое может быть расценено как фоновое при опухолевой патологии БСДК.

Таким образом, характер, источники роста, гистологический тип и степень дифференцировки карцином БСДК имеет видимую связь с гистотипическими отличиями эпителиальных структур стенки сосочка и покрывающей его дуоденальной слизистой оболочки. Основным источником роста карцином являеются эпителиальные структуры общего канала и внутрисосочковых (интрамуральных) частей общего желчного и главного панкреатического протоков. Основным типом дифференцировки является кишечный, имеющий четкие морфологические, гистохимические и иммунофенотипические отличия от протокового варианта и характеризующийся большей степенью дифференцировки. Среди опухолеподобных и фоновых изменений БСДК наиболее значимыми при диагностике по биопсийному материалу, по нашему мнению, являются кистозная перестройка желез устья сосочка, аденомиоз (аденомиоматозная гиперплазия), гиперпластические изменения желез и покровного эпителия с формированием гиперплазиогенных полипов. Определеное значение имеет гетеротопия (эктопия) ткани поджелудочной железы, встречающаяся почти в 10% случаев.

Дифференциальная диагностика рака

большого сосочка двенадцатиперстной кишки

В данной части исследования решалась задача поиска дифференциально-диагностических критериев карцином и доброкачественных поражений БСДК, в частности, с использованием иммуногистохимических методов верификации различных типов эпителия, онкомаркеров, маркеров пролиферации и апоптоза.

Исследование выполнено на операционном материале, в котором имеется возможность сопоставить различные участки карциномы, прилежащей зоны, диспластические изменения и неопухолевые участки. Всего исследовано 32 случая. Из них 4 наблюдения составили эндокринноклеточные карциномы, 3 – недифференцированный рак, 1 – плоскоклеточный. В данных случаях исследование цитокератинового профиля, экспрессии онкомаркеров, маркеров пролиферации и апоптоза не выполнялось. Таким образом, материал данной части работы представлен 24 случаями карцином БСДК. 15 из них отнесены по гистологическим признакам к кишечному типу, 9 – к протоковому.

Экспрессия цитокератина 8 выявлена во всех случаях карцином БСДК вне зависимости от гистологического типа, при этом она более выражена в покровном эпителии, чем в железах канала сосочка. Цитокератиновый профиль кишечных и протоковых карцином оказался высоко специфичным. Во всех случаях кишечных карцином выявлена равномерная позитивная реакция на цитокератин 20, экспрессия цитокератина 7 была незакономерной, в виде мелких очагов с реакцией ближе к фоновой. Напротив, протоковые карциномы характеризовались выраженной равномерной экспрессией цитокератина 7 и не давали реакции на цитокератин 20.

Данный результат вполне закономерен. Однако нами выявлены изменения, которые могут иметь диагностическое значение, указывая на очаги тяжелой дисплазии и карциномы in situ, даже при отсутствии убедительных гистологических признаков. При изучении участков вокруг карцином кишечного типа обнаруживаются очаги экспрессии цитокератина 20 в структурах собственно стенки БСДК, то есть очаги кишечной дифференцировки протоковых структур. Гистологически эти очаги отличались признаками диспластических изменении: клеточный и ядерный полиморфизм, псевдостратификация эпителия.

С другой стороны, фокусы экспрессии цитокератина 7 ни в одном из наблюдений протокового рака не выявлены среди неопухолевых кишечных эпителиальных структур. Вероятно, можно считать, что карциномы, развивающиеся в общем канале БСДК, могут давать любое направление дифференцировки, тогда как более редкие карциномы, возникающие из дуоденального эпителия, не дают протокового направления дифференцировки.

Выявленное изменение цитокератинового профиля интрапапиллярных эпителиальных структур при развитии кишечных карцином может служить дополнительным дифференциально-диагностическим критерием.

Количественная оценка диагностической информативности цитокератинового профиля по формуле Кульбака подтвердила полученные данные. Коэффициент диагностической информативности экспрессии цитокератина 7 составил 5,34, для цитокератина 20 – 3,43.

Экспрессия раково-эмбрионального антигена (РЭА) оказалась информативной для дифференциальной диагностики малигнизированных, диспластических и неизмененных структур. В неизмененном эпителии мы не наблюдали экспрессии РЭА. В диспластических структурах она выявляется в виде тонкой апикальной цитоплазматической каемки при отсутствии в просвете желез РЭА-позитивного содержимого. Малигнизированный эпителий отличается выраженной диффузной цитоплазматической экспрессией РЭА, наличием позитивных хлопьевидных масс в просветах желез. Между кишечным и протоковым вариантами отличий в характере экспрессии не выявлено.

Аналогичное значение имеет экспрессия антигена СА 19-9. Она в диагностически значимой степени не отличается в зависимости от вариантов карциномы БСДК (статистические отличия частоты экспрессии недостоверны; р>0,05 по критерию χ2) и выявляется только в малигнизированном эпителии

В целом выявленный иммунофенотипический профиль представлен в таблице 2.

Таблица 2

Иммунофенотипический профиль карцином БСДК

в зависимости от гистологического варианта (n=24)

Тип	Частота позитивных случаев (абс. и %)
СК7	СК8	СК14	СК20	РЭА	СА19-9
Интестинальный (n=15)	3/15 (20%)	15/15 (100%)	0/15 (0%)	13/15* (86,7%)	15/15 (100%)	15/15 (100%)
Протоковый (n=9)	9/9* (100%)	9/9 (100%)	0/9 (0%)	2/9 (22,2%)	7/9 (77,7%)	8/9 (88,9%)

*p<0,05 по критерию χ2 между типами карцином.

Важным для дифференциальной диагностики оказалось определение пролиферативной активности по экспрессии Ki67и определение уровня экспрессии белка р53. Подсчет индекса пролиферации (% клеток с позитивной реакцией на Ki67) произведен в 30 репрезентативных полях зрения с вычислением параметрических статистических показателей. Гиперпластические изменения (гиперпластические полипы) и аденомы без диспластических изменений не отличаются по величине индекса пролиферации. Величины моды и значения сигмального отклонения между очагами диспластических изменений и карциномами позволяют в качестве ориентировочного критерия малигнизации считать уровень пролиферативной активности - % Ki67 позитивных клеток, выше 30%.