Опухоли яичников: некоторые особенности эволюции, распространения и диагностики (стр. 2 )

Особенность эволюции опухолей яичников - стержневая мысль уникального исследования - монографии “Опухоли яичников” академика Михаила Федоровича Глазунова (1896-1967) [15]. До настоящего времени по глубине проникновения в проблему – это самый фундаментальный труд в мировой научной литературе по опухолям яичников. Эта монография должна быть настольной книгой гинекологов, поскольку в ней есть ответы на самые трудные вопросы онкологии последних десятилетий. К сожалению, этот труд остается неосмысленным и почти неизвестным современному поколению онкологов: последнее издание (1961 г.) и только на русском языке вышло тиражем 10 000 и стало библиографической редкостью, а зарубежные онкологи вообще незнакомы с этим трудом. В этом мы видим основную причину неудач в диагностике и лечении РЯ, поскольку такой масштабности исследования, ясности мысли и глубины анализа проблемы в научной литературе до сих пор нет.

делит опухоли яичников на доброкачественные (цистаденома и пролиферирующая цистаденома) и злокачественные (пограничная опухоль и рак яичников). В процессе эволюции серозных опухолей яичников, он выделяет 4 этапа/стадии в едином и непрерывном процессе: 1-доброкачественная цистаденома, 2 – доброкачественная пролиферирующая цистаденома, 3 – пограничные опухоли или “начальные стадии развития рака” и 4 - рак яичников, т. е., при сохранных яичниках эти этапы неизбежно следуют друг за другом, как времена года.

Последовательная непрерывность опухолевого процесса в яичниках убедительно продемонстрирована Глазуновым в смене поколений клеточных форм и, в крайне сжатом виде, представляется следующим образом. На гребне 1-ой волны пролиферации формируется 1-е поколение опухолевых клеток - однослойный эпителий доброкачественной опухоли, выстилающий внутреннюю поверхность кисты (цистаденома). В части случаев на этом этапе процесс может закончиться и киста становится стационарной, а эпителий исчезает совершенно. В других случаях очаги следующей волны пролиферации приводят к формированию опухолевых клеток 2-го поколения и они формируют сосочковые разрастания, эпителий которых “оживлённо пролиферирует” (пролиферирующая цистаденома). Такие сосочковые разрастания “появляются и на наружной поверхности кисты, а также могут обсеменять большую или меньшую часть брюшной полости”. 3-е поколение опухолевых клеток характеризует как “пограничные” или “начальные стадии развития рака”, которые формируются на гребне следующей, более высокой, волны пролиферации: “Одновременно с изменениями цитофизиологического порядка покровный эпителий сосочков проявляет отчётливые признаки пролиферации… Такие изменения покрова сосочков могут происходить или на больших площадях, на группе сосочков, или быть микроочаговыми - на отдельных сосочках, или даже на одной из поверхностей сосочка”. Очевидно, что только третье поколение опухолевых клеток подвергается малигнизации и формируется оно на поверхности клеток второго поколения, но на ранних стадиях малигнизации, как и первые 2 поколения клеток, обладает только экзофитным – неинвазивным ростом. Следующий этап развития пограничной опухоли – формирование клона клеток способных к эндофитному/ инвазивному росту: “…одновременно с экзофитным ростом, эпителий, внедряясь в стенки и основания сосочков, образует новые кисты, увеличивающиеся в объеме и покрывающиеся в свою очередь новыми сосочками. …Таким путем возникает картина рака”, т. е., 4-й этап – рак яичников, завершает эволюцию опухолевого процесса (15).

При анализе собственных неудач в поиске специфических маркеров и причин неэффективности лечения РЯ нами была выявлена уникальная особенность метастазирования: распространение опухолевых клеток яичников происходит задолго до формирования злокачественной клетки [7]. Известно, что распространение процесса при опухолях яичников происходит преимущественно имплантационным путем [10, 15, 24]. По данным разных авторов оказалось, что эпителиальные имплантаты опухолевых клеток яичников по брюшине наблюдали уже на этапах развития ДО: при цистаденомах в 8,4%, а при папиллярных пролиферирующих цистаденомах, по разным данным, – в 13 и 29% случаев [9, 15, 31]. При пограничных опухолях диссеминация отмечена в 52% случаев при кистозно-солидных и в 81% - при папиллярных формах опухоли [11, 24]. При раке яичников распространенный процесс у первичных больных составил 96,9%, а по данным аутопсии – 97% [10]. Легкость и надежность имплантирования, возможно, обеспечивают прибретенные опухолевыми клетками “пальцеобразные структуры” [23]. Из этого следует, что ранних стадий РЯ, когда процесс ограничен яичниками, практически нет – всего 3% больных; в остальных случаях процесс имеет широкое распространение. также приходит к выводу, что “существует … лишь 2 стадии заболевания (РЯ) – истинно первая, при которой процесс ограничен яичником, и вторая, при которой процесс приобрел уже системный характер” [19]. Зарубежные авторы констатируют значительную гипердиагностику ранних стадий РЯ, ложнонегативный диагноз которых подтверждался поздними рецидивами метастазов [13]. Данные свидетельствуют о полном отсутствии 1 стадии РЯ по FIGO: средний срок жизни больных в 1 стадии РЯ после установления диагноза составил 21,84 мес, т. е., процесс у всех больных 1 стадией был распространенным [2].

Соответственно возрастает жизнеспособность клеточных имплантатов в автономном режиме. После удаления очага доброкачественной цистаденомы (овариэктомия) имеющиеся имплантаты по брюшине рецидивов заболевания практически не дают и больные не умирают [31, 32]. При папиллярных пролифелирующих цистаденомах местоположение и число имплантатов по брюшине колеблются в широких пределах, “в течение многих лет они могут оставаться стационарными и рецидивов не дают, хотя в некоторых случаях сотни их обсеменяют поверхность брюшины” [15].

При пограничных опухолях ( по Глазунову – “начальные стадии развития рака”), когда морфологически раковых клеток ещё нет, список и топография имплантатов/метастазов значительно расширяются [13, 24, 44]. По частоте летальных исходов от рецидивов заболевания неинвазивная и инвазивная формы пограничной опухоли различаются весьма существенно. По разным данным, от рецидивов неивазивных метастазов ПО умерли: 0%, 4,7%, 6% и 15 % больных; от инвазивных – 23%, 34%, 66,6% и 100 % [ [13, 14, 24, 44]. Отсюда следует, что клинически лишь неинвазивную форму ПО можно отнести к ранним/начальным этапам развития рака, а инвазивная форма ПО уже неотличима от распространенного РЯ.

В НИИ Онкологии им. (СПБ) при РЯ после рецидивов в течение 3 лет умирают все больные, а средняя продолжительность их жизни при диплоидных опухолях составляет 20,8 мес, а при анеуплоидных – 11,8 мес [12]; в Европейской части России (Ульяновская область) для 734 первичных больных РЯ средний срок жизни составил 9,44 мес; по стадиям FIGO средний срок жизни больных РЯ представлен следующим образом: 1 стадия – 21,84 мес, 11 ст. – 14,71 мес, 111 ст. – 13,78 мес и 1У – 5,77 мес [2].

Данные о сроках жизни больных РЯ шокируют обнаженной реальностью и настойчиво указывают на то, что опухолевое заболевание яичников надо научиться выявлять на этапах доброкачественного развития опухолевого процесса, и свидетельствуют о тотальном распространении резистентных к лечению раковых клеток, созревающих в присутствии пораженного опухолью яичника. Старые авторы называли рак яичников “болезнью брюшной полости”, подчёркивая его широкое распространение [24]. Следовательно, чем длительнее опухолевая клетка развивается под нейрогормональным контролем пораженного опухолью яичника, тем устойчивее созревающие опухолевые клетки к лечению, а при широком распространении и мультицентричной малигнизации имплантатов [15] они достигают абсолютной резистентности к лечению не только в первичном очаге, но, как явствует из выше приведенных данных, одновременно и в самых отдалённых метастазах.

Нарастание среднего возраста больных также демонстрирует последовательность в развитии опухолевого заболевания яичников. Возраст больных ДОЯ - 30-50 лет, т. е., весь неактивный детородный период. По данным , средний возраст больных цистаденомой 43,6 года, пролиферирующей цистаденомой – 47,7 года, ПО – 48,9 года и РЯ – 56 лет [24].

Одним из вероятных источников происхождения серозных опухолей яичников считают эмбриональные (стволовые) клетки покровного эпителия яичников (ПЭЯ), вкрапленные среди зрелых клеток мезотелия [15, 45]. Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) – это орган экстренной репарации ткани в случаях её повреждения, контроля клеточного гомеостаза, замены «старых»/отработанных клеток и элиминации мутантных клеток. Содержание их не более 0,01- 0,1% от всех зрелых клеток органа, но они обладают необычайно высокой стартовой готовностью к активной пролиферации и эффективностью восстановления поврежденной поверхности. Следовательно, повышение уровня эмбриональных белков в сыворотке крови больных не всегда прямо связаны с развитием опухоли и потому это повышение не может быть специфичным только для рака, поскольку они количественно отражают степень активности пролиферативных процессов при любых повреждениях органа, которые требуют восстановления клеточного гомеостаза.

Антигены трофобласта и амниотической жидкости, обнаруживаемые в раковой ткани, могут быть продуктами ранних дифференцировок тотипотентной ЭСК – зиготы, которая до стадии формирования морулы способна дифференцироваться в любую линию специализированных клеток органов, включая трофобласт и плаценту [15]. Биологическая готовность неоплодотворенной яйцеклетки к дифференцировкам настолько высока, что возможно её партеногенетическое развитие, при котором сформированным оказывается только трофобласт при отсутствии других элементов закладок тела зародыша. Но терминальным продуктом дифференцировок неоплодотворённой яйцеклетки, тем не менее, являются разные формы тератоидных и, по-видимому, некоторых других опухолей, поскольку в ткани «серозной цистаденокарциномы с участками гранулезоклеточной опухоли» были обнаружены морфологические структуры типа трофобласта («трофобластическое гнездо») с внутриклеточным синтезом ТБГ [26].