Опухоли яичников: некоторые особенности эволюции, распространения и диагностики (стр. 1 )

,

ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ: НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭВОЛЮЦИИ, РАСПРОСТРАНЕНИЯ И ДИАГНОСТИКИ.

Обзор.

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава, Москва.

«Высокие показатели смертности от рака яичников связаны, прежде всего, с тем, что проблема диагностики опухолей яичников остаётся одной из самых трудных в современной онкологии». Так оценивают состояние проблемы в головном институте России по изучению рака яичников – НИИ Онкологии им. проф. [4]. Первые попытки понять опухолевое заболевание яичников можно отнести к первой половине Х1Х века. В дискуссиях по проблеме опухолей яичников участвует и Wirchow R., который ещё в 1848 году предложил опухоли яичников называть кистомами [58]. Российские гинекологи включились в эту дисскуссию в конце Х1Х века [18, 21], а в дальнейшем это заболевание пытались и пытаются осмыслить такие светлые умы, как , Улеско-, Meyer R., Novak E. R., , Fathalla M. F., , Tanimoto H. и многие другие. Однако, мнения известных онкологов по результатам лечения рака яичников (РЯ), по-прежнему, неоптимистичные: “…касаясь вопроса лечения рака яичников, следует признать, что предел возможного улучшения результатов в настоящее время уже достигнут” [19] и рак яичников остается “киллером номер 1 среди злокачественных заболеваний гениталий” [56]. По данным , при раке яичников после рецидивов в течение 3 лет умирают все больные, а средняя продолжительность жизни при диплоидных опухолях составляет 20,8 мес, при анеуплоидных - 11,8 мес [12]. При этом следует отметить возраст больных РЯ: из 192 больных РЯ 62,5% были в возрасте до 60 лет, 20,2% - до 45 лет и 9,8% - до 40 лет [7].

После обнаружения АФП, РЭА и ТБГ поиск опухолевых маркеров при раке яичников проводился весьма интенсивно во всем мире: обнаружены, изучены, выделены и испытаны для диагностики десятки опухолеассоциированных белков [5, 38, 46], но ничего специфического для РЯ среди этих белков не оказалось. Наконец в 1981 году с помощью моноклональных антител (МАТ) обнаружен и внедрен в клиническую практику “специфический маркер рака яичников” – антиген СА125 [36, 37]. В процессе клинического применения выяснилось, что СА125 реагирует заметным повышением сывороточного уровня на опухолевый процесс в яичниках лишь на конечных стадиях РЯ – в 111-1У стадии заболевания по FIGO, но при этом остается неинформативным не только на этапах развития доброкачественных опухолей (ДО) и пограничных опухолей (ПО), но и на ранних стадиях РЯ, а также при отсутствии у больной асцита [3, 19, 39, 47, 56]. Стало очевидным, что повышение сывороточного уровня СА125 означает, прежде всего, prognosis pessimus, но он непригоден для иммунодиагностики на более ранних этапах. Крупные популяционные испытания (27000 обследованных женщин) проведены в Швеции и Великобритании, в которых определяли сывороточный уровень СА125 в комбинации с влагалищным УЗИ: на каждый выявленный случай рака яичников пришлось 4 ложноположительных результата [13]. Авторы испытаний были вынуждены признать, что высокая частота ложноположительных результатов не позволяет использовать эти методы для массовых обследований и «на современном уровне знаний и техники они бесполезны и бессмысленны» [13]. Подобные результаты получены и при испытаниях генетического маркера BRSA-1, поскольку дефект гена обнаруживается чаще, чем предполагалось [13]. С другой стороны, 20-летнее применение маркера РЯ для диагностики продемонстрировало неэффективность подобных маркеров, поскольку результаты лечения РЯ практически не улучшились.

Позднее было установлено, что СА125 является нормальным тканевым муцином – MUC16, содержание которого в сыворотке крови здоровых людей при определении с помощью МАТ к СА125 составляет 35-65Е/мл или 5-10 мг/л [59]. При изучении СА125 с помощью поликлональных антител его сывороточный уровень у здоровых людей оказался на порядок выше и он трудно отличим от других нормальных сывороточных белков. Он представлен высокомолекулярной структурой, имеющей несколько изоформ, основными из которых являются гамма-протеин с молекулярным весом 470 КД (МВ 470КД), альфа-протеин (МВ 230КД) и бета-протеин (МВ 110КД), и все они связывают МАТ к СА125. Все изоформы СА 125 спонтанно диссоциировали до исходного полипептида с МВ 55КД (ПП55), который не связывал МАТ к СА125, а в жестких денатурирующих условиях представлял белковую структуру с МВ 75 КД [50-53]. Изолированный ПП55 склонен к агрегации с образованием крупномолекулярных белковых структур в зоне миграции альфа-2-макро - и гамма–глобулинов, которые вновь связывают МАТ к СА125. Но реагирует ПП55 не только с поликлональными антисыворотками к СА125, но и со всеми коммерческими антисыворотками к белкам сыворотки крови человека. Изучение и идентификация изолированного ПП55 показала, что он неидентичен альбумину и тяжелым цепям иммуноглобулинa G (IgG), но они всегда обнаруживаются единым комплексом, что составило значительные трудности при его идентификации [53]. Однако IgG не связывает МАТ к СА125 и иммунохимически неидентичен СА125. Это позволило нам предположить, что этот комплекс полипептидов является неизвестной IgG – подобной структурой человека, которая обнаружена и идентифицируется только с помощью поликлональных антител [52, 53].

Кроме того, за последние 30 лет для диагностики РЯ были испытаны все известные раковоэмриональные антигены, опухолевые маркеры, гормоны, ферменты, белки острой фазы, а также всевозможные их комбинации, но проблема диагностики РЯ остается [12, 22, 26, 30]. В нашей лаборатории также проводился поиск опухолевых маркеров при раке яичников с 1970 года. Обнаружено, изучено, идентифицировано и испытано для иммунодиагностики РЯ 26 опухолессоциированных белков, включая РЭА, ЭПА, ТБГ, ферритин и СА125 (таблица), в том числе с использованием радиоиммунологического и иммуноферментного методов [6, 7, 25-30, 33].

Однако ни один белок, за исключением СОВА-1 [30], не показал достаточной специфичности в качестве маркера РЯ [7, 30, 40]. 24 из 26 белков, исключая ферритин и СА125, кроме раковой ткани, были идентифицированы в эмбриональных органах и биологических жидкостях утробного развития плодов. 7 белков оказались органоспецифическими для почки, мозга и селезенки. 17 из 19 белков выявлены только в амниотической жидкости и органах плода и являются эмбриональными. 14 белков обнаружены в тканях плаценты и органах плодов различных сроков, включая белки мозга и органоспецифические белки селезенки и почки (рудименты эмбриональной почки – эпоофорон и параофорон всегда сохраняются в яичниках взрослых женщин), 10 белков – в амниотической жидкости и плаценте, 8 – только в амниотической жидкости. 7 эмбриональных белков идентифицированы в сыворотке крови больных с опухолями яичников реакцией преципитации (РП), чувствительность которой составляет 1-5 мг/л и это следует рассматривать, прежде всего, как свидетельство очень высокого сывороточного уровня эмбриональных белков в крови больных с опухолями яичников [30].

Надежды обнаружить строго специфический маркер, который один решит проблему иммунодиагностики опухолей яичников, выглядят нереальными, поскольку необходимо считаться со множеством конкурентных источников их происхождения. По Глазунову,

Иммунохимическое тестирование овариальных антигенов (ОВА) с помощью поликлональных антител в тканях органов и биологических жидкостях (чувствительность метода 1 мг/л).

№ ОВА	М. В КД	Ткани органов Взрослые плоды	Биологические жидкости АЖ ЛЖ АСЖ	Сыворотка крови (% выявления) ЗД ДОЯ РЯ
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26	600 110 60 115 22 130 24 35 57 55 14 36 68 55 32 50 21 32 12 100 105 200 40 477 55 23	почка почка почка почка почка почка селезенка селезенка селезенка селезенка мозг мозг, ЖКТ мозг мозг, почка плацента -  ЖКТ -  ЖКТ -  - -  - -  ЖКТ -  - -  ЖКТ -  - -  - -  - -  - -  - - (ТБГ) плацента - (РЭА) ЖКТ - (ПДО-40) - + (ФЕРРИТИН) + + (СА 125) + - (ЭПА) +	- - - - - - - - - + + - + + - - + + + + + + - - + + + - - - + - - + + - + + + + - - + - - + + - + - - + - - + - + + - - + - - - х - + х - - - + + х + + х -	- - - - - - - - - - + (40) + (50) - + (24) + (38) - - - - - - - - - - + (55) + (58) - - - - - - - + (25) + (75) - + (17) + (41) - + (22) + (33) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - + (25) + (98) - - + (25) + (38) + (100) + (100) +(100) - - -

Примечание. АЖ – амниотическая жидкость (10-27 недель беременности); АСЖ– асцитическая жидкость больных раком яичников; ЛФ – лимфатическая жидкость больных раком яичников;

ЗД – здоровые (доноры); ДОЯ – доброкачественные опухоли яичников; РЯ – рак яичников;

+ - выявлен; - - не выявлен; х – данные отсутствуют

“число таких источников достигает почти десяти: покровный эпителий яичника, продукты дифференцировки яйцевой клетки, эпоофорон, параофорон, мозговые тяжи, смещенный на поверхность яичника трубный эпителий и, наконец, имплантаты на яичнике трубного и маточного эпителия”, но они почти “все являются производными целома и субцеломической мезодермы, предназначенными для формирования половых органов” (15), что исключает строгую специфичность белков, как для яичников, так и для покровного эпителия яичников (ПЭЯ) и, соответственно, специфическую иммунодиагностику.

Основным препятствием на пути улучшения результатов лечения РЯ, по-прежнему, является зашоренность онкологов-теоретиков на диагностику конечного этапа в эволюции опухолей яичников – РЯ, в отрыве и при полном игнорировании ранних форм единого опухолевого процесса – доброкачественных и пролиферирующих опухолей и, что без учета особенностей эволюции опухолевого заболевания яичников – это тупиковое и бесперспективное направление.