Опухоли яичников: некоторые особенности эволюции, распространения и диагностики (стр. 3 )

Арсенал эмбриональных белков, представленных в таблице, может служить основой для создания различных диагностических комбинаций, в которые необходимо включать, наряду с органоспецифическими и эмбриональными белками, неспецифические белки быстрого реагирования, например, ферритин, который почти в 60% случаев реагирует на доброкачественный опухолевый процесс в яичниках повышением сывороточного уровня [16, 17]. Следует особо отметить протеин доброкачественных опухолей – ПДО-40 (таблица). Это белок интересен тем, что реакцией преципитации обнаруживается в сыворотке крови условно здоровых женщин в 25% случаев, больных ДО и ПО почти в 100% случаев, но при этом не выявлен в сыворотке крови при РЯ, т. е., сывороточный уровень его при раке резко падает. Высокий уровень ПДО-40 в крови условно здоровых женщин может быть обусловлен либо длительным отсутствием беременности (синдром постоянной овуляции), при котором высокая пролиферативная активность эмбриональных клеток ПЭЯ становится непрерывной [45], либо наличием ДО. Высокий сывороточный уровень подобных белков при ДО может отражать степень пролиферативной активности опухолевого эпителия. Снижение этого уровня при РЯ, которое, видимо, прямо соотносится с количеством сохранившихся клеток ДО, позволяет отнести его к маркерам ДО и хорошо согласуется с тем, что «раковые клетки распространяются…, уничтожая предсуществовавший эпителий (доброкачественной опухоли)», либо этот эпителий «подвергается дистрофическим изменениям и слущивается» [15].

Наиболее специфичным эмбриональным белком следует считать сывороточный онкоовариальный альфа-1-глобулин – СОВА-1 (ОВА12) [30]. Иммуноферментный метод определения его в крови находится в стадии разработки. Сывороточный уровень СОВА-1 у здоровых людей (женщин и мужчин) не превышает 0,05 мг/л. В количестве 1-10 мг/л он обнаруживается в сыворотке крови больных РЯ в 75 % случаев; при ДО яичников, а также при раке других органов (матка, желудок, кишечник) он обнаруживается в 25% случаев [7,30]. Высокий уровень СОВА-1 у части больных ДО, a priori, позволяет ожидать плавного повышения его сывороточного уровня в динамике развития доброкачественного опухолевого процесса в яичниках.

Истоки опухолевого заболевания яичников и биологический смысл раннего распространения опухолевого процесса, видимо, заложены в анатомо-физиологических особенностях женской половой сферы. При ненаступлении беременности происходит ежемесячное восстановление раневой поверхности ПЭЯ в циклах активной пролиферации и должно приводить к преждевременному истощению эмбриональной системы репарации ПЭЯ, вследствие чего повышается риск выживания мутантов, дающих начало клону опухолевых клеток (теория непрерывной овуляции) [45] и это весьма вероятный механизм возникновения опухолевой клетки, но он требует некоторого дополнения.

Брюшная полость женщины открыта для сообщения с окружающей средой через посредство маточных труб, диаметр которых 1 мм у выхода из матки и до 3 мм в фимбриальном отделе брюшной полости, а в целом маточная труба представляет собой воронку, широкая часть которой в брюшной полости ориентирована на яичник, как бы охватывая его фимбриями. Основными (эндогенными) источниками происхождения ДО считают эмбриональные клетки ПЭЯ, а также имплантаты на поверхности яичника отторгающихся трубного (между менструациями) и маточного (во время менструаций) эпителиев [13, 14, 15, 44]. При ненаступлении беременности существует цикличная – 2 раза в мес, возможность ретроградного заброса эпителиев в брюшную полость и первым на линии эпителиальной атаки оказывается яичник. Отсюда следует, что это «нормальная» физиология женщины в отсутствии беременности и поэтому распространение имплантатов протекает бессимптомно. Разрыв ПЭЯ после выброса яйцеклетки происходит 1 раз в мес, в результате которого остается полость диаметром до 1 см, вдавленная в корковый слой яичника и заполняющаяся кровью, с ниспадающими в неё лоскутами разорванного ПЭЯ [45]. Восстановление целостности ПЭЯ, видимо, должно заканчиваться ко времени очередной овуляции и только за счет активной пролиферации и дифференцировок юных форм – эмбриональных клеток целомического эпителия, вкраплённых среди дефинитивных клеток ПЭЯ [15]. Этот механизм достаточно эффективен и в элиминации мутантных клеток, возникающих на этапах активных дифференцировок [45].

Взаимоотношения эмбриональной и опухолевой клетки обсуждаются более 100 лет, но наиболее полное представление об этой взаимосвязи дал , которая заключается «…не в порочном характере источника опухоли, а в способности этого источника – половой/эмбриональной клетки - в патологических условиях расти, дифференцироваться в свойственных ей направлениях, подвергаясь или не подвергаясь малигнизации» [15]. Это можно наблюдать на примере эволюции рудиментов эмбриональной почки при опухолях яичников. Рудименты первичной почки - эпоофорон и параофорон сохраняются в яичниках женщины всю жизнь, но почечноспецифические белки в яичниках взрослых и плодов не находили, поскольку эмбриональных клеток почки в яичниках слишком мало. Однако в раковой ткани яичников обнаружено очень высокое (до 10 мг/л) содержание почечноспецифических белков [7], что свидетельствует о степени пролиферативной активности ЭСК почек и, соответственно, увеличении числа почечных клеток, т. е., дифференцировка эмбриональной клетки почки идет «в свойственном ей направлении» – по пути формирования зрелой клетки почки. Но в пораженном опухолью яичнике никогда не находили зрелых клеток почки, а следовательно, дифференцировки не завершаются формированием дефинитивной клетки почки. Однако хорошо известны эпителиальные мезонефроидные светлоклеточные опухоли яичников (происходят из рудиментов первичной почки), которые проявляют несомненное цитоморфологическое сходство со светлоклеточным гипернефроидным раком почки, что и отразилось в одном из синонимов этой опухоли – гипернефроид яичников [15]. Очевидно, что вектор дифференцировок, ориентированный на воспроизведение зрелой клетки почки, в патологических условиях чуждого микроокружения отклоняется и на каком-то этапе дифференцировок подвергается малигнизации, но продолжает при этом синтезировать органоспецифические белки почки, демонстрируя сохранившуюся генетическую память раковой клетки о клетке-предшественнице [30].

Огромное, если не решающее, значение для предупреждения опухолевых заболеваний яичников имеет физиологическая беременность и вскармливание ребенка собственным молоком. По нашим данным, из 192 больных РЯ от 17 до 22 лет было 2,6% больных, в возрасте 23-29 лет - активный детородный период, больных не было. Однако число больных нарастает в неактивный детородный период: от 30 до 40 лет было 7,2 % больных, а от 40 до 45 лет – 10,4 % [7]. Наступающая беременность прерывает циклическое поступление имплантатов в полость брюшины, а имеющиеся имплантаты, видимо, расплавляет и ассимилирует с помощью белков трофобласта, обладающих мощными механизмами перестройки и коррекции иммунной системы беременной женщины [35]. Вскармливание собственным грудным молоком продлевает безовуляционный период и время для «отдыха» и восстановления эмбриональной системы репарации.

Одним из основных белков беременности является трофобластспецифический бета-гликопротеин – ТБГ [35]. Свою высокую биологическую активность продукты трофобласта демонстрируют уже на стадии морулы, когда подготавливают место для прикрепления зародыша к стенке матки. Осуществляется это путем расплавления эпителия эндометрия над местом имплантации зародыша, что происходит после выхода из трубы оплодотворенной яйцеклетки – на 5-7 день после оплодотворения. В крови здоровых женщин содержание ТБГ не более 0,00015 г, а в крови беременной женщины циркулирует до 1,5 г, что превышает норму в 100 000 раз [26, 35]. Семейство белков ТБГ относят к суперсемейству иммуноглобулинов и выделить его в биологически активном состоянии без IgG в коммерческих масштабах никому не удалось и считается нетехнологичным. В лабораторных условиях обычно получают белковый препарат, который содержит 5 - 10 % биологически активного ТБГ; остальной белок (90-95%) представлен IgG, его тяжелыми цепями и альбумином [7, 26, 35]. При этом выход ТБГ не превышает 10% от исходного. Отсюда следует, что только в крови беременной женщины биологически активное семейство ТБГ существует в первозданной гармонии оптимальных соотношений.

Роль физиологической беременности для здоровья женщины трудно переоценить. Только одна беременность и роды снижают риск развития опухолей яичников в 2 раза, 2-3 родов – в 7,7 раза, а 4 и более – в 10,8 раз [9, 24, 32]. Среди больных раком маточных труб (на поздних стадиях неотличим от РЯ) 45% не рожавших и 71% - бесплодных женщин [14]. Bажную роль для здоровья матери и ребенка имеет вскармливание грудным молоком: риск возникновения РЯ снижен почти в 2 раза у женщин вскармливающих грудью по сравнению с рожавшими, но не кормившими грудью [55]. На решающее значение молока в программировании здоровья потомства обратили внимание вирусологи: вскармливание новорожденных мышат высокораковой линии мышами низкораковой линии практически переводило потомство высокораковой линии в низкораковую. И наоборот. Этот феномен настолько очевидно был связан с молоком вскармливающей самки, что получил название «фактор молока» [20]. Это свидетельство того, что биологический контроль здоровья матери и плода не заканчивается в родах, но продолжается на всем протяжении вскармливания и необходим не только для здоровья матери (снижение риска возникновения опухолей яичников), но и для здоровья потомства – с молоком матери «обучается» и совершенствуется иммунная система ребенка, программируется биологический цикл и качество жизни индивидуума.

Немаловажную роль в возникновении опухолей яичников могут играть и факторы окружающей среды, вследствие открытости брюшной полости женщины для сообщения с внешней средой (через маточные трубы). Ретроградный заброс менструальной крови в брюшную полость свидетельствует о разрежении в брюшной полости, создаваемом мышечной деятельностью маточных труб [15]. Любые материальные частицы из окружающей среды (жидкой или газообразной) при проникновении в половые органы могут быть втянуты в брюшную полость (микроорганизмы, вирусы, сперматозоиды, тальк, асбест, пыль и т. п.) и имплантированы в покровный эпителий яичников и мезотелий брюшины, что делает женщину особо уязвимой в детородном периоде. Перенос талька от шейки матки в брюшную полость происходит всего за 25 мин. Гранулы талька найдены в 10 из 13 (77%) серозных папиллярных опухолях женщин, имевших контакт с тальком [55, 57]. Весьма показательна частота смертности от РЯ среди переплетчиц, профессиональной вредностью которых является бумажная пыль: смертность от РЯ в мире составляет 6 – 12 случаев на 100 тысяч женского населения (в Японии – 2,9 случаев) [2, 24, 44]; от РЯ умерли 12 из 525 женщин-переплетчиц типографий [22]. О роли ядерных белков сперматозоидов в индукции опухолей яичников сведений очень мало, однако тератогенной агрессии продуктов распада «чужих» сперматозоидов, в частности, протаминов, онкологи уделяют всё большее внимание [8].